[論文レビュー] Analysis of a mathematical model for interactions between T cells and macrophages

Alan D. Rendall|arXiv (Cornell University)|Jun 13, 2010

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models参考文献 13被引用数 41

ひとこと要約

本稿は、Lev Bar-Or が提唱したサイトカインシグナルを介したT細胞とマクロファージの相互作用を記述する4次元ODEモデルを厳密に分析し、パrameter制限下で定常状態への収束を証明するとともに、マクロファージの抗原提示がダイナミクスに定性的に新たな変化をもたらさないことを示している。主な発見は、観察されたすべての挙動—二安定性、収束、Th1/Th2応答の優位性—が、単一のT細胞にのみ依存するより単純な2変数モデルによって再現可能であり、この枠組みにおいてマクロファージはコア免疫系ダイナミクスに不可欠でないことを示唆している。

ABSTRACT

The aim of this paper is to carry out a mathematical analysis of a system of ordinary differential equations introduced by R. Lev Bar-Or to model the interactions between T cells and macrophages. Under certain restrictions on the parameters of the model, theorems are proved about the number of stationary solutions and their stability. In some cases the existence of periodic solutions or heteroclinic cycles is ruled out. Evidence is presented that the same biological phenomena could be equally well described by a simpler model.

研究の動機と目的

• Lev Bar-Or が提唱した、サイトカインを介したT細胞とマクロファージの相互作用の数学的モデルの長期的ダイナミクスを厳密に分析すること。
• マクロファージの抗原提示が、より単純なモデルに存在しない定性的に新しいダイナミクス的挙動を導入するかどうかを特定すること。
• 系が一意のまたは複数の定常解を示す条件を確立し、その安定性を評価すること。
• 完全な系において周期的解、ヘタロクラインサイクル、またはカオス的挙動が生じるかどうかを調査すること。

提案手法

• モデルは、T細胞（C1^T, C2^T）とマクロファージ（C1^M, C2^M）が産生するサイトカイン濃度の時間発展を記述する4つの常微分方程式系として定式化される。
• 変数変換を用いて、全サイトカイン濃度 z1 = C1^T + C1^M と z2 = C2^T + C2^M を定義し、不変多様体上の2次元ダイナミクスに簡略化する。
• シグモイド活性化関数 g(x) = ½(1 + tanh(x − θ)) が、サイトカインが細胞活動に与える非線形フィードバックをモデル化し、g’(x) = 2g(x)(1 − g(x)) が成り立つ。
• パrameter制限下で、競合系理論とヤコビ行列の解析を用いて、安定性および収束定理を導出する。
• マクロファージの影響を除外するための切断モデルに一般化し、i ∈ {1,2} かつ j ∈ {3,4} のとき、相互作用係数 a_ij をゼロに設定する。
• 元のモデル（Lev Bar-Or, 2006）の数値的証拠と解析的結果を比較し、一貫性とモデル簡略化の可能性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのようなパrameter条件下で、系は一意のグローバルに吸引的な定常解を持つのか？
• RQ2 マクロファージの抗原提示の導入により、周期的解やヘタロクラインサイクルといった定性的に新しいダイナミクス的挙動が生じるのか？
• RQ3 元のモデルで観察された二安定的Th1/Th2優位性を再現するには、4次元の完全なモデルが必要なのか、それとも簡略化されたT細胞のみのモデルで十分なのか？
• RQ4 複数の安定な定常解が共存するパrameter領域は存在するか？ それらはフィードバック強度やサイトカイン閾値にどのように依存するか？
• RQ5 一般パrameter設定下で、奇妙な吸引子やホモクライン軌道のような複雑な挙動を示すのか？

主な発見

• C ≤ min{A, B} を満たすパrameter値では、すべての解が t → ∞ で定常解に収束し、系は競合的であるため、振動を伴わず収束する。
• d1 = d2 = d かつ θ = 0 のとき、系はスカラー方程式に簡略化され、二安定性を含むすべての観察された挙動を再現する。
• 定理3の条件下では、定常解の数は最大で3つであり、そのうち最大2つが安定である。その数はフィードバックパラメータの相対的強度に依存する。
• 解析したパrameter領域では、周期的解、ヘタロクラインサイクル、奇妙な吸引子の証拠は得られなかったが、元のモデルの数値プロットはこのような挙動を示唆していた。
• マクロファージを含む完全なモデルのダイナミクスは、マクロファージの影響を除外した簡略化された2変数モデルと定性的に同一であり、マクロファージの抗原提示が本質的な新しいダイナミクスを導入しないことを示している。
• 系は二安定性を示す：初期条件に応じて、解はTh1優位またはTh2優位の定常状態に収束する。これは免疫応答の極性化と整合的である。