[論文レビュー] Analyzing Basket Trials under Multisource Exchangeability Assumptions

Michael J. Kane, Nan Chen+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 1, 2019

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 4被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、複数のサブポピュレーションにわたる階層的シャインクを可能にするベイジアンマルチソース交換可能性モデル（MEM）を提案し、データ駆動型の交換可能性クラスタの同定を可能にする。対比較的交換可能性を評価することで、希少なサブポピュレーションにおける反応率推定が向上し、がん臨床試験の事例では、クラスタ2（NSCLC、ED/LH、ATC）が事後平均反応率0.383を示し、帰無仮説の0.25を上回る事後確率が94.5%であった。

ABSTRACT

Basket designs are prospective clinical trials that are devised with the hypothesis that the presence of selected molecular features determine a patient's subsequent response to a particular "targeted" treatment strategy. Basket trials are designed to enroll multiple clinical subpopulations to which it is assumed that the therapy in question offers beneficial efficacy in the presence of the targeted molecular profile. The treatment, however, may not offer acceptable efficacy to all subpopulations enrolled. Moreover, for rare disease settings, such as oncology wherein these trials have become popular, marginal measures of statistical evidence are difficult to interpret for sparsely enrolled subpopulations. Consequently, basket trials pose challenges to the traditional paradigm for trial design, which assumes inter-patient exchangeability. The R-package \pkg{basket} facilitates the analysis of basket trials by implementing multi-source exchangeability models. By evaluating all possible pairwise exchangeability relationships, this hierarchical modeling framework facilitates Bayesian posterior shrinkage among a collection of discrete and pre-specified subpopulations. Analysis functions are provided to implement posterior inference of the response rates and all possible exchangeability relationships between subpopulations. In addition, the package can identify "poolable" subsets of and report their response characteristics. The functionality of the package is demonstrated using data from an oncology study with subpopulations defined by tumor histology.

研究の動機と目的

• 希少疾患（特にがん）における、サブポピュレーションの症例数が少ないがんバケツ試験の統計的パワーの不足に取り組む。
• サブポピュレーション間の非交換可能性を検出できない、従来の単一ソースの階層的モデルの限界を克服する。
• データ駆動の交換可能性関係に基づいて、『プール可能』なサブポピュレーションを同定する手法を開発する。
• 反応率およびクラスタメンバーシップに関する事後推論を可能にする、強固なベイジアンフレームワークを提供する。
• 分子的に定義されたサブポピュレーション間の異質性を定量化することで、精密医療における証拠に基づく意思決定を促進する。

提案手法

• 複数のソースに特化したスムージングパラメータを許容するベイジアンマルチソース交換可能性モデル（MEM）を実装し、マルチスケールのシャインクを可能にする。
• マルコフ連鎖モンテカルロ（MCMC）サンプリングを用いて、反応率および交換可能性関係の事後分布を推定する。
• 離散的サブポピュレーション間のすべての可能な対比較的交換可能性関係を評価し、閉じた部分グラフ（メタバケツ）を同定する。
• 交換可能性をモデル化するためのリファレンス事前分布を用い、各潜在的クラスタ構成の事後確率を計算する。
• 各サブポピュレーションの反応率に関する証拠の強さを、事後有効サンプルサイズを用いて定量化する。
• 個々のバケツおよびクラスタの事後密度プロットを生成し、反応率分布および不確実性を可視化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 バケツ試験におけるどのサブポピュレーションが統計的に交換可能な反応パターンを示し、それらはデータからどのように同定可能か？
• RQ2 MEMフレームワークは、従来の手法と比較して、症例数が少ないサブポピュレーションにおける反応率推定をどのように改善するか？
• RQ3 MEMフレームワーク下で、あるサブポピュレーションの反応率が事前に定義された帰無仮説の0.25を上回る事後確率はどの程度か？
• RQ4 このモデルは、がんバケツ試験における異なる組織学的サブタイプ間での治療反応の異質性を検出し、定量化できるか？
• RQ5 MEMにおける複数のソースからのシャインクの組み込みは、単一ソースの階層的モデルと比較して、推論をどのように向上させるか？

主な発見

• クラスタ1（CRC.v、CRC.vc、胆道）は、事後平均反応率が0.085であり、帰無仮説の0.25を上回る確率は7.7%にとどまる。
• クラスタ2（NSCLC、ED/LH、ATC）は、事後平均反応率が0.383であり、帰無仮説の0.25を上回る事後確率が94.5%に達する。
• クラスタ1の事後有効サンプルサイズは9.528、クラスタ2は30.779であり、後者に強い証拠があることが示された。
• 最も確率の高いMEM構成は、2つの閉じた部分グラフ（メタバケツ）から成り、クラスタ1はCRC.v、CRC.vc、胆道を含み、クラスタ2はNSCLC、ED/LH、ATCを含む。
• 事後密度プロットは、クラスタ2サブポピュレーションがより有望な活性を示しており、反応率推定値が高く、ばらつきが小さいことを確認した。
• モデルは非交換可能なサブポピュレーションを正しく同定でき、単一ソースモデルが失敗する異質な状況においても過剰なシャインクを回避した。