[論文レビュー] Analyzing the Dynamic Relationship between Tumor Growth and Angiogenesis in a Two Dimensional Finite Element Model

Eun Bo Shim, Yoo Seok Kim+1 more|ArXiv.org|Mar 6, 2007

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 23被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、腫瘍の増殖と血管新生の動的相互作用をシミュレートする2次元有限要素モデルを開発した。腫瘍はbFGF勾配に従って新生血管が発芽し、血流供給に起因する非対称な腫瘍拡大をモデル化した。主な結果として、血管のフラクタル次元が時間とともに増加し、シグモイド的パターンを示した。後期に高いフラクタル次元を示すことは、腫瘍体積の顕著な増加と相関しており、血管構造ががん進行において機能的役割を果たしていることを示している。

ABSTRACT

Employing a novel two-dimensional computational model we have simulated the feedback between angiogenesis and tumor growth dynamics. Analyzing vessel formation and elongation towards the concentration gradient of the tumor-derived angiogenetic basic fibroblast growth factor, bFGF, we assumed that prior to the blood vessels reaching the tumor surface, the resulting pattern of tumor growth is symmetric, circular with a common center point. However, after the vessels reach the tumor surface, we assumed that the growth rate of that particular cancer region is accelerated compared to the tumor surface section that lacks neo-vascularization. Therefore, the resulting asymmetric tumor growth pattern is biased towards the site of the nourishing vessels. The simulation results show over time an increase in vessel density, a decrease in vessel branching length, and an increase in fracticality of the vascular branching architecture. Interestingly, over time the fractal dimension displayed a sigmoidal pattern with a reduced rate increase at earlier and later tumor growth stages due to distinct characteristics in vessel length and density. The finding that, at later stages, higher vascular fracticality resulted in a marked increase of tumor slice volume provides further in silico evidence for a functional impact of vascular patterns on cancer growth.

研究の動機と目的

• 空間的に解像された計算モデルを用いて、腫瘍増殖と血管新生のフィードバックループを調査すること。
• 血管新生に続く非対称な腫瘍増殖への移行をモデル化すること。
• フラクタル次元で定量化された血管ネットワークの複雑さが時間経過とともにどのように変化し、腫瘍体積にどのように影響するかを分析すること。
• イン・シリコで、血管構造が腫瘍進行に及ぼす機能的影響を評価すること。

提案手法

• 2次元の有限要素モデルを用いて、空間領域内における腫瘍増殖と血管新生をシミュレートした。
• 血管新生は、腫瘍から放出される基礎線維芽細胞増殖因子（bFGF）の濃度勾配によって駆動された。
• 血管は、bFGF濃度が高い方向へ延長する構造としてモデル化され、腫瘍表面に達するまで成長した。
• 血管が表面に到達した部位でのみ腫瘍増殖が促進され、非対称な拡大が誘発された。
• 血管ネットワークの複雑さはフラクタル次元を用いて定量化され、時間経過に伴う構造的進化を追跡した。
• モデルは、血管密度、分岐長、フラクタル次元を、腫瘍増殖の各段階で追跡した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 新しく形成された血液血管の空間的分布は、腫瘍増殖の対称性にどのように影響するか？
• RQ2 腫瘍進行に伴い、フラクタル次元で測定された血管ネットワークの複雑さは、時間経過でどのように変化するか？
• RQ3 血管密度および分岐長の変化は、血管ネットワークのフラクタル次元にどのように影響するか？
• RQ4 後期段階において、血管構造は腫瘍体積増加にどのような機能的影響を及ぼすか？
• RQ5 血管フラクタル性のパターンは、腫瘍増殖速度の上昇と相関するか？

主な発見

• 血管密度は時間経過とともに増加し、腫瘍微小環境における進行的血管新生を示した。
• 分岐長は時間経過とともに減少し、血管構造の成熟と pruning を反映した。
• 血管ネットワークのフラクタル次元はシグモイド的パターンを示し、中程度の段階で急激に増加し、後期段階で徐々に減少した。
• 初期および後期の腫瘍増殖段階では、血管長および密度の異なるダイナミクスが原因で、フラクタル次元の増加率が低下した。
• 後期段階における高い血管フラクタル次元は、腫瘍断面体積の著しい増加と関連しており、複雑な血管パターンが腫瘍増殖を促進する機能的役割を果たしていることを示唆した。