[論文レビュー] Antibiotic resistance landscapes: a quantification of theory-data incompatibility for fitness landscapes

Kristina Crona, Dayonna Patterson+7 more|arXiv (Cornell University)|Mar 15, 2013

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 3被引用数 3

ひとこと要約

本研究は、β-ラクタマーゼのTEMファミリーから得られた実験的データと、加法的、無相関的、ブロックモデルという古典的適合度ランドスケープモデルとの不適合性を定量的に評価し、現実の抗生物質耐性変異がこれらの理論的枠組みに従わないことを示している。変異記録と実験的検証を用いて、有益な変異が予測可能に組み合わさる例はまれであり、標準モデルと矛盾する強いエピスタシス相互作用が存在することが明らかになった。

ABSTRACT

Fitness landscapes are central in analyzing evolution, in particular for drug resistance mutations for bacteria and virus. We show that the fitness landscapes associated with antibiotic resistance are not compatible with any of the classical models; additive, uncorrelated and block fitness landscapes. The NK model is also discussed. It is frequently stated that virtually nothing is known about fitness landscapes in nature. We demonstrate that available records of antimicrobial drug mutations can reveal interesting properties of fitness landscapes in general. We apply the methods to analyze the TEM family of $β$-lactamases associated with antibiotic resistance. Laboratory results agree with our observations. The qualitative tools we suggest are well suited for comparisons of empirical fitness landscapes. Fitness landscapes are central in the theory of recombination and there is a potential for finding relations between the tools and recombination strategies.

研究の動機と目的

• 臨床的抗生物質耐性変異記録が、加法的、無相関的、ブロック的といった古典的適合度ランドスケープモデルと整合するかどうかを評価すること。
• 直接の適合度測定が不可能な状況においても、変異記録を用いて適合度ランドスケープを分析するための定性的で解釈可能なツールを開発すること。
• 病原性酵素における現実世界の適応を文脈として、広く用いられる理論的モデル（例：NKモデル、加法的適合度）の生物的現実性を評価すること。
• 臨床的変異記録と、ラボで得られた適合度測定値を比較し、in vitroとin vivoの進化的結果の乖離を浮き彫りにすること。
• 適合度の完全な定量的評価がなくても、変異記録から適合度ランドスケープの有意義な性質を明らかにできることを示すこと。

提案手法

• 本研究は、170例の臨床的観察済みTEM β-ラクタマーゼ変異体（41例が単一変異体で、90％が4個以下の置換を含む）の記録を用い、適合度の組み合わせを評価した。
• 加法性の定性的な指標を適用し、二重変異体の適合度順位を、それに対応する単一変異体と比較した。比 |B|/|Bp| を用い、B は少なくとも1つの単一変異体よりも適合度が高い二重変異体の集合である。
• 位置グラフを構築して、ゲノタイプの相対的適合度順序を可視化し、ランドスケープ内にモジュラー構造やブロック型の組織構造が存在するかを検出する。
• 加法的、無相関的、ブロック的モデルからの理論的期待と比較して、観察されたパターンを統計的および構造的根拠に基づき分析した。
• Goulartら（2013）のラボデータを、臨床的記録と実験的適合度測定値の整合性を検証するベンチマークとして用いた。
• NKモデルは対称性の性質について議論されたが、観察された変異パターンとの不適合性の懸念から、正式にはテストされなかった。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 TEM β-ラクタマーゼファミリーの適合度ランドスケープは、古典的加法的適合度モデルと整合するか？
• RQ2 観察された臨床的変異パターンは、変異が独立して作用する無相関的適合度モデルと一致するか？
• RQ3 変異が機能的モジュールにグループ化されるブロック的適合度ランドスケープモデルは、TEM変異記録と整合するか？
• RQ4 ラボで測定されたTEM変異体の適合度値は、臨床的観察された変異の頻度とどの程度一致するか？
• RQ5 |B|/|Bp|比や位置グラフといった定性的なツールは、適合度記録からのエピスタシス相互作用を信頼性高く検出できるか？

主な発見

• 9種の薬剤において |B|/|Bp| = 0.57 であり、加法的適合度とは著しく乖離している。加法的条件下では1に近い値が期待される。
• ブロックモデルはデータと整合しない。19例の二重変異体のうち8例が、両方の対応する単一変異体よりも適合度が低く、モデルのブロック内での一貫した適合度順序の期待と矛盾している。
• 強いエピスタシス相互作用の証拠として、薬剤環境ごとに適合度順位が一貫せず、変異出現の非ランダムなパターンが観察されたため、無相関的適合度モデルは否定された。
• ラボでの三重変異体 A42G/E104K/G238S は高い耐性を示したが、臨床的には一度も観察されていない。これはラボと現実世界の適合度の間で乖離が生じていることを示している。
• 位置グラフは、薬剤ごとにブロックの割り当てが一貫せず、適合度のモジュラリティが選択的環境によって安定的でないことを示唆している。
• 本研究は、TEMの適合度ランドスケープが、加法的、無相関的、ブロック的のいずれの古典的モデルとも一致しないと結論づけ、これらの枠組みが現実の生物学的エピスタシスを捉えるのに限界を示していることを強調した。