[論文レビュー] Antigenic waves of virus-immune co-evolution

Jacopo Marchi, Michael Lässig+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 20, 2021

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 29被引用数 1

ひとこと要約

本論文は、有限次元の抗原空間におけるウイルス-免疫共進化の数学的理論を提案し、クロスリアクティブな免疫が抗原波を駆動するメカニズムをモデル化する。波の速度、形状、角度拡散を解析的に導出し、波の進行方向の持続時間という新たな顕在的時間スケールを明らかにした。これは、季節性インフルエンザのような系における予測可能性を支配するウイルスの共祖時刻よりも長い。

ABSTRACT

The evolution of many microbes and pathogens, including circulating viruses such as seasonal influenza, is driven by immune pressure from the host population. In turn, the immune systems of infected populations get updated, chasing viruses even further away. Quantitatively understanding how these dynamics result in observed patterns of rapid pathogen and immune adaptation is instrumental to epidemiological and evolutionary forecasting. Here we present a mathematical theory of co-evolution between immune systems and viruses in a finite-dimensional antigenic space, which describes the cross-reactivity of viral strains and immune systems primed by previous infections. We show the emergence of an antigenic wave that is pushed forward and canalized by cross-reactivity. We obtain analytical results for shape, speed, and angular diffusion of the wave. In particular, we show that viral-immune co-evolution generates a new emergent timescale, the persistence time of the wave's direction in antigenic space, which can be much longer than the coalescence time of the viral population. We compare these dynamics to the observed antigenic turnover of influenza strains, and we discuss how the dimensionality of antigenic space impacts on the predictability of the evolutionary dynamics. Our results provide a concrete and tractable framework to describe pathogen-host co-evolution.

研究の動機と目的

• 季節性インフルエンザのような病原体における急速な抗原的進化を駆動する定量的メカニズムを理解すること。
• 共通の抗原空間内でウイルス株と宿主の免疫記憶の連携ダイナミクスをモデル化し、クロスリアクティビティを考慮すること。
• 共進化フィードバックから生じる顕在的動的特徴（波の伝播や角度拡散など）を同定すること。
• 抗原空間の次元がウイルス進化の予測可能性と種分化に与える影響を定量化すること。
• 病原体進化の予測とワクチン株選定に役立つ、取り扱いやすい解析的フレームワークを提供すること。

提案手法

• d次元の抗原空間内でのウイルス密度 n(x,t) と免疫記憶密度 h(x,t) のための連立確率微分方程式を用いた粗視化解析モデルを構築する。
• クロスリアクティビティを核関数 H(x−x′)=exp(−|x−x′|/r) でモデル化し、r はクロスリアクティビティ範囲を表す。
• ウイルス増殖と免疫媒介による適応度低下の非線形結合を解析することで、d次元抗原波解を導出する。
• 解析的近似とシミュレーションを用いて、波の運動、形状、安定性（特に波の進行方向に直交する方向の角度拡散）を研究する。
• レアイベント（例：角度的乖離によるウイルスの種分化）の推定にラプラス法（鞍点近似）を適用する。
• 高速フーリエ変換と空間近似を用いた計算最適化により、数値シミュレーションによる結果の妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 クロスリアクティブな免疫は、どのようにウイルス進化を進行する抗原波へと導くのか？
• RQ2 高次元抗原空間における抗原波の速度、形状、角度拡散は、何によって決定されるのか？
• RQ3 波の進行方向の持続時間とは何か？ そして、ウイルスの共祖時刻と比べてどうなるか？
• RQ4 抗原空間の次元 d は、ウイルス進化軌道の予測可能性にどのように影響するか？
• RQ5 ウイルス集団における種分化（分裂）イベントの発生率は何か？ そして、免疫クロスリアクティビティと波のダイナミクスにどのように依存するか？

主な発見

• 抗原波は、ウイルス変異率と基本再生産数の平方根に比例して進行し、波の形状は変異と免疫選択のバランスによって決定される。
• 波は進行方向に直交する方向に角度拡散を示し、平均二乗変位 ⟨x⊥²⟩ ∝ t³ となる。これは、免疫記憶分布の確率的揺らぎによって駆動される。
• 波の進行方向の持続時間という顕在的時間スケールが出現し、これはウイルスの共祖時刻よりもはるかに長くなる。このため、ウイルス進化の予測可能性が向上する。
• 種分化（分裂）イベントの発生率は ksplit ≈ (3/8)·(v²/4D)·exp[−(2⁹s³R₀^(-2/M))/(9(d−1)D²Δx₀²r²v⁵)]^(1/4) とスケーリングされ、クロスリアクティビティ範囲 r と次元 d に依存する。
• 理論は、高次元抗原空間（d）では角度拡散が抑制され、予測可能性が向上することを予測しており、これは株の分岐が高次元で抑制されることに起因する。
• モデルは、インフルエンザ抗原進化の主要な特徴（球状波動運動と稀な分裂イベント）をうまく再現しており、実証データと整合的である。