[論文レビュー] Application of compressed sensing to genome wide association studies and genomic selection

Shashaank Vattikuti, James J. Lee+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 8, 2013

Gene expression and cancer classification参考文献 40被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、全ゲノム関連解析（GWAS）に圧縮センシング（CS）理論を適用することで、特性関連遺伝マーカーの同定を改善することを提案している。スパarsity仮定の下でL1正則化回帰（例：lasso）を活用することで、マーカー数がサンプルサイズをはるかに上回る状況（p ≫ n）においても、因果となるバリアントの正確な回復が可能となり、サンプルサイズの増加に伴い信号回復にきわめて鋭いフェーズ遷移が観察される。これは、身長関連GWASにおけるGIANTコンsortiumが同定したマーカーと、選択されたマーカーとの間に70–100%の高い相関が確認されたことで裏付けられている。

ABSTRACT

We show that the signal-processing paradigm known as compressed sensing (CS) is applicable to genome-wide association studies (GWAS) and genomic selection (GS). The aim of GWAS is to isolate trait-associated loci, whereas GS attempts to predict the phenotypic values of new individuals on the basis of training data. CS addresses a problem common to both endeavors, namely that the number of genotyped markers often greatly exceeds the sample size. We show using CS methods and theory that all loci of nonzero effect can be identified (selected) using an efficient algorithm, provided that they are sufficiently few in number (sparse) relative to sample size. For heritability h2 = 1, there is a sharp phase transition to complete selection as the sample size is increased. For heritability values less than one, complete selection can still occur although the transition is smoothed. The transition boundary is only weakly dependent on the total number of genotyped markers. The crossing of a transition boundary provides an objective means to determine when true effects are being recovered; we discuss practical methods for detecting the boundary. For h2 = 0.5, we find that a sample size that is thirty times the number of nonzero loci is sufficient for good recovery.

研究の動機と目的

• 遺伝マーカー数（p）がサンプルサイズ（n）をはるかに上回るという古典的なp ≫ n問題に直面するGWASにおいて、因果となる遺伝的バリアントを同定する課題に対処すること。
• 圧縮センシング理論が、スパース回復技術を用いてGWASにおける真の因果マーカーの選択に厳密なフレームワークを提供できるかどうかを評価すること。
• さまざまな遺伝率およびサンプルサイズの条件下で、L1正則化回帰（例：lasso）が真の信号をどれだけ正確に回復できるかを評価すること。
• 信号回復におけるフェーズ遷移に基づく、真の特性関連マーカーを検出するための客観的基準としての新規分析戦略の構築。
• リコネブランスディスオニアンス（LD）の存在下でも本手法の頑健性を検証し、実際の身長関連GWASデータを用いてその性能を検証すること。

提案手法

• スパース係数ベクトルを仮定する未定義系として、表現型を遺伝子型で回帰するモデルを構築し、GWASに圧縮センシング理論を適用する。
• L1正則化回帰（lasso）を用いてスパース係数ベクトルを推定し、スパarsityを促進することで真の因果マーカーの回復を可能にする。
• CS理論から導出された理論的フェーズ遷移境界を用い、非ゼロ係数の完全回復が可能になるサンプルサイズの閾値を予測する。
• リコネブランスディスオニアンスの存在下でも頑健な信号回復指標として、L1で選択されたマーカーの中央値P値を導入する。
• シミュレーテッドおよび実際のGWASデータ（例：ARICおよびGIANTコンsortiumから得たデータ）を用いて、さまざまな遺伝率およびサンプルサイズにおける性能を評価する。
• 計算の効率化と検証のために、EM-GM-AMPアルゴリズムおよびMATLAB/PLINK 2の実装を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 p ≫ n の状況下で、圧縮センシング理論がGWASにおける因果バリアントの同定に原理的フレームワークを提供できるか？
• RQ2 サンプルサイズがどの程度の水準に達すると、因果マーカーの回復が不良状態から完全状態に急激に遷移するか？
• RQ3 リコネブランスディスオニアンスが、L1正則化回帰による真の信号回復性能にどのように影響を与えるか？
• RQ4 L1で選択されたマーカーが、GIANTコンsortiumが同定した既知の身長関連バリアントとどの程度相関するか？
• RQ5 完全なリコネブランス均衡が成立しない状況下でも、選択マーカーの中央値P値が信号回復の信頼できる指標として機能するか？

主な発見

• 遺伝率h² = 1の場合、サンプルサイズの増加に伴い、因果マーカーの選択が不良から完全に遷移する鋭いフェーズ遷移が観察され、信頼できる信号回復の明確な閾値が示された。
• h² < 1の場合、フェーズ遷移はなだらかになるが依然として検出可能であり、サンプルサイズが真の因果マーカー数のおよそ30倍を超えると完全な選択が可能になる（h² ≈ 0.5の場合）。
• 遷移境界は全ゲノムマーカー数に弱い依存性を示し、高密度SNPアレイへのスケーラビリティが示唆された。
• リコネブランスディスオニアンスが存在する状況下でも、中央値P値などの信号回復指標がサンプルサイズの増加に伴い鋭い遷移を示し、頑健性が裏付けられた。
• 身長関連GWASに適用した結果、L1で選択されたマーカーの70–100%がGIANTコンsortiumが同定したマーカーと強く相関しており、本手法の生物学的妥当性が検証された。
• GIANTが同定したマーカーから500 kb以内の近接性を組み込んだ調整済み陽性予測値（PPV*）は高い正確性を示し、真の信号の効果的な回復が確認された。