[論文レビュー] Application of Information Spectrum Method on Small Molecules and Target Recognition

Milan Senćanski, Neven Šumonja+4 more|arXiv (Cornell University)|Jul 5, 2019

Receptor Mechanisms and Signaling参考文献 29被引用数 9

ひとこと要約

本論文は、情報スペクトル法（ISM）を小分子を線形配列としてSMILES記法で表現する応用として初めて提案し、リガンド-タンパク質認識における長距離相互作用を分析することに成功した。分子記述子からCISスペクトルを計算することで、21個のKEGG薬物-タンパク質データセットにおいて、活性リガンドと非活性リガンドを効果的に区別できた。結果は、標的タンパク質の既知の結合領域と整合的であった。

ABSTRACT

Current methods for investigation of receptor - ligand interactions in drug discovery are based on three-dimensional complementarity of receptor and ligand surfaces, and they include pharmacophore modelling, QSAR, molecular docking etc. Those methods only consider short-range molecular interactions (distances <5A), and not include long-range interactions (distances >5A) which are essential for kinetic of biochemical reactions because they influence the number of productive collisions between interacting molecules. Previously was shown that the electron-ion interaction potential (EIIP) represents the physical property which determines the long-range properties of biological molecules. This molecular descriptor served as a base for development of the informational spectrum method (ISM), a virtual spectroscopy method for investigation of protein-protein interactions. In this paper, we proposed a new approach to treat small molecules as linear entities, allowing study of the small molecule - protein interaction by ISM. We analyzed here 21 sets of KEGG drug-protein interactions and showed that this new approach allows an efficient discrimination between biologically active and inactive ligands, and consistence with AA regions of their binding site on the target protein.

研究の動機と目的

• 情報スペクトル法（ISM）をタンパク質-タンパク質相互作用から小分子-タンパク質相互作用へ拡張すること。
• 現在の手法がドラッグディスカバリーにおいて長距離分子相互作用（>5 Å）を無視するという限界を是正すること。
• SMILES記法を用いた線形配列表現により、小分子のバーチャルスペクトル解析を可能にすること。
• ISMが、標的タンパク質の結合領域とのスペクトル類似性に基づいて、生物学的に活性なリガンドと非活性リガンドを区別できるかを評価すること。
• 計算されたCISスペクトルと、リガンド結合に関与する既知のアミノ酸領域との相関を検出すること。

提案手法

• 小分子はSMILES記法を用いて線形配列として符号化され、1次元の分子ストリングとして扱えるようにする。
• SMILES文字列内の各原子に対して、電子-イオン相互作用ポテンシャル（EIIP）が計算され、スペクトル解析の基盤が構築される。
• 情報スペクトル法（ISM）は、EIIP配列を周波数スペクトル（CISスペクトル）に変換し、長距離電子的性質を表現する。
• リガンドのCISスペクトルとタンパク質結合部位のアミノ酸残基のスペクトルを比較し、スペクトル類似性を評価する。
• 21個のKEGG薬物-タンパク質相互作用データセットにおけるCISスペクトルの統計的分析により、活性予測のパワーを評価する。
• リガンドと標的タンパク質領域間のスペクトル類似性を用いて、結合親和性および特異性を推定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SMILES記法による表現を用いることで、ISMが小分子に効果的に適用可能であるか？
• RQ2 EIIP値から導かれるCISスペクトルは、標的タンパク質の既知の結合領域と相関するか？
• RQ3 ISMによって特定されたスペクトルプロファイルは、小分子-タンパク質相互作用において生物学的に活性なリガンドと非活性リガンドを区別できるか？
• RQ4 ISMが捉える長距離電子的相互作用（>5 Å）は、短距離の立体的および化学的補完性を越えて、リガンド認識にどの程度寄与するか？
• RQ5 活性リガンドには、その標的タンパク質結合部位のCISスペクトルと一致する一貫したスペクトルパターンが存在するか？

主な発見

• ISMアプローチは、21個のKEGG薬物-タンパク質相互作用データセットにおいて、活性リガンドと非活性リガンドを効果的に区別できた。
• 活性リガンドの計算されたCISスペクトルは、それらの標的タンパク質の結合部位に存在するアミノ酸残基のCISスペクトルと顕著な類似性を示した。
• 本手法は、従来のドッキング法やフォーフォア法が通常無視する長距離電子的相互作用（>5 Å）を捉えることに成功した。
• リガンドのスペクトルプロファイルは、リガンド結合に関与すると知られているアミノ酸領域と整合的であった。
• SMILESに基づく線形表現の応用により、小分子に対するISM分析が信頼性高く可能となり、この手法の有用性がタンパク質を超えて拡張された。
• 結果は、ISMが捉える長距離電子的性質が、リガンド-標的認識を決定づける重要な役割を果たしているという仮説を支持している。