[論文レビュー] Are physiological oscillations 'physiological'?

Lingyun, Xiong|arXiv (Cornell University)|Jan 21, 2023

Pancreatic function and diabetes被引用数 7

ひとこと要約

本論文は、生理的周期的変動が単なるノイズではなく、感作化を回避し、有害物質の蓄積やノイズに耐性を持つために不可欠な機能的メカニズムであると主張している。非線形力学を統合することで、著者らは周期的変動がインスリン分泌の脈動、発生、疾患メカニズムにおいて重要な役割を果たすと提唱し、従来のホメオスタシスの教義に挑戦し、健康と疾患を理解するためのパラダイム転換を提唱する。

ABSTRACT

Despite widespread and striking examples of physiological oscillations, their functional role is often unclear. Even glycolysis, the paradigm example of oscillatory biochemistry, has seen questions about its oscillatory function. Here, we take a systems approach to summarize evidence that oscillations play critical physiological roles. Oscillatory behavior enables systems to avoid desensitization, to avoid chronically high and therefore toxic levels of chemicals, and to become more resistant to noise. Oscillation also enables complex physiological systems to reconcile incompatible conditions such as oxidation and reduction, by cycling between them, and to synchronize the oscillations of many small units into one large effect. In pancreatic beta cells, glycolytic oscillations are in synchrony with calcium and mitochondrial oscillations to drive pulsatile insulin release, which is pivotal for the liver to regulate blood glucose dynamics. In addition, oscillation can keep biological time, essential for embryonic development in promoting cell diversity and pattern formation. The functional importance of oscillatory processes requires a rethinking of the traditional doctrine of homeostasis, holding that physiological quantities are maintained at constant equilibrium values, a view that has largely failed us in the clinic. A more dynamic approach will enable us to view health and disease through a new light and initiate a paradigm shift in treating diseases, including depression and cancer. This modern synthesis also takes a deeper look into the mechanisms that create, sustain and abolish oscillatory processes, which requires the language of nonlinear dynamics, well beyond the linearization techniques of equilibrium control theory.

研究の動機と目的

• 生理的周期的変動がアーティファクトまたはノイズであるという従来の見方を挑戦し、それらが本質的な機能的役割を果たしていると主張すること。
• 周期的ダイナミクスが受容体の感作化を防ぎ、慢性的な化学物質暴露による毒性を低減し、ノイズ耐性を向上させる仕組みを説明すること。
• 相反する細胞内状態（例：酸化状態と還元状態）を統合するのを助ける周期的挙動の役割を示すこと。
• 静的平衡ではなく動的で周期的なプロセスとしてのホメオスタシスを再定式化し、がんやうつ病などの疾患の治療に影響を及ぼす可能性を示すこと。
• 周期的変動の生成と制御を理解するための、システムレベルの非線形力学的アプローチを提唱すること。

提案手法

• 膵β細胞を含む多様な生理的システムにおける周期的挙動を分析するシステム生物学的手法を採用すること。
• 糖解性、カルシウム、ミトコンドリアの周期的変動に関する実験的証拠を統合し、それらがインスリン脈動放出において同期しており、機能的に重要であることを示すこと。
• 非線形力学の原則を応用して、周期的変動がどのように生じ、持続するかをモデル化し、線形化された平衡制御理論を超えること。
• 発生過程を分析することで、周期的変動が細胞多様性とパターン形成を駆動する仕組み、特に胚発生においての役割を明らかにすること。
• 数学的モデリングとシステムレベルの推論を用いて、周期的変動が時間的調節と動的適応を可能にする仕組みを探ること。
• 周期的システムと従来のホメオスタシスモデルを比較することで、臨床的および生物学的文脈における静的平衡仮定の限界を強調すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生理的周期的変動は、感作化や有害物質の蓄積を回避するためにどのような機能的役割を果たすか？
• RQ2 膵β細胞における糖解性、カルシウム、ミトコンドリアの同期的周期的変動は、インスリン脈動放出にどのように寄与するか？
• RQ3 周期的変動は、酸化状態と還元状態といった相反する細胞内状態をどのように統合可能にするか？
• RQ4 周期的変動は、胚発生における生物学的時計の形成とパターン形成にどのように寄与するか？
• RQ5 周期的ダイナミクスは、静的平衡としての古典的ホメオスタシスの教義をどの程度挑戦するか？

主な発見

• 周期的挙動は、受容体の感作化を防ぎ、恒常的な高濃度のシグナル分子による毒性を回避する。
• 膵β細胞における糖解性、カルシウム、ミトコンドリアの同期的周期的変動は、肝臓のグルコース調節に不可欠なインスリン脈動放出を実現するために不可欠である。
• 周期的変動は、変動しやすい環境においてもシステムのロバスト性を維持するのを助けるノイズ耐性を提供する。
• 酸化状態と還元状態といった相反する状態をサイクルで入れ替える能力により、細胞は互いに排他的な機能を協調的に行える。
• 周期的変動は生物学的時計として機能し、胚発生期における細胞運命決定と空間的パターン形成を駆動する。
• 静的ホメオスタシスから動的で周期的な調節へのパラダイム転換が、がんやうつ病などの複雑な疾患の理解と治療に不可欠である。