[論文レビュー] Assessing causal effects in the presence of treatment switching through principal stratification

Alessandra Mattei, Peng Ding+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 27, 2020

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 5被引用数 9

ひとこと要約

本稿は、治療移行が発生する生存時間アウトカムを有する臨床試験において、介入群とは異なる治療を受けた場合に、ベイジアン枠組み内での主成分層化アプローチを提案する。治療移行行動を主成分層としてモデル化することで、連続時間における移行、打ち切り、非遵守を考慮し、即時ジドオブジン投与が、移行しない者群において生存期間を著しく延長することが明らかになった。また、移行サブグループ間での治療効果は顕著に異なり、多様性が著しいことが示された。

ABSTRACT

Clinical trials often allow patients in the control arm to switch to the treatment arm if their physical conditions are worse than certain tolerance levels. For instance, treatment switching arises in the Concorde clinical trial, which aims to assess causal effects on the time-to-disease progression or death of immediate versus deferred treatment with zidovudine among patients with asymptomatic HIV infection. The Intention-To-Treat analysis does not measure the effect of the actual receipt of the treatment and ignores the information on treatment switching. Other existing methods reconstruct the outcome a patient would have had if they had not switched under strong assumptions. Departing from the literature, we re-define the problem of treatment switching using principal stratification and focus on causal effects for patients belonging to subpopulations defined by the switching behavior under control. We use a Bayesian approach to inference, taking into account that (i) switching happens in continuous time; (ii) switching time is not defined for patients who never switch in a particular experiment; and (iii) survival time and switching time are subject to censoring. We apply this framework to analyze synthetic data based on the Concorde study. Our data analysis reveals that immediate treatment with zidovudine increases survival time for never switcher and that treatment effects are highly heterogeneous across different types of patients defined by the switching behavior.

研究の動機と目的

• 治療が悪化するため治療群に移行する患者がいる臨床試験における、介入群分析の限界を是正すること。
• 特に、生存時間アウトカムとランダム化後における移行を伴う試験において、治療割り当てではなく実際の治療受領の因果効果を推定すること。
• 制御割り当て下での潜在的移行時刻によって定義される主成分層としての移行行動をモデル化し、サブ集団内での因果推論を可能にすること。
• 連続時間における移行、右側打ち切り、および競合リスクを扱えるベイジアン推論フレームワークの開発。
• アウトカムおよび移行時刻分布における信号、ノイズ、および信号対ノイズ比のための事後予測不一致指標を用いて、モデルの適合度を評価すること。

提案手法

• 制御割り当て下での潜在的移行時刻に基づき、移行しない者と移行する者を区別する主成分層を定義する。
• 生存時間と移行時刻を同時にモデル化するためのベイジアン階層モデルを用い、両者に右側打ち切りを組み込む。
• 従属関係と打ち切りを扱うために、コプーラベースのアプローチを用いて生存時間と移行時刻の同時分布をモデル化する。
• 観察されない場合でも、制御割り当て下での潜在的移行時刻をモデル化することで、無視できない欠損を組み込む。
• 信号、ノイズ、信号対ノイズ比の不一致指標を用いた事後予測チェックにより、モデルの適合度とキャリブレーションを評価する。
• コンコルド試験に基づく合成データに、現実的な移行および打ち切りメカニズムを模擬して、モデルを適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 移行行動を条件とした場合、即時投与対延期投与のジドオブジン投与が、疾患進行または死亡までの時間に与える因果効果は何か？
• RQ2 治療移行は標準的な介入群分析推定値をどのようにバイアスするか。また、主成分層化はこのバイアスを是正できるか？
• RQ3 ベイジアンモデルは、連続時間における移行、打ち切り、および競合リスクを適切に扱えるか？
• RQ4 モデルは、平均生存時間や移行時刻分布といった、観察データの主要な特徴をどれほど正確に保持できるか？
• RQ5 移行行動によって定義される主成分層間で、治療効果の異質性はどの程度か？

主な発見

• 即時ジドオブジン投与は、移行しない者群における生存期間を著しく延長し、信号対ノイズ比における生存時間の事後平均差は約 0.595 であった。
• モデル適合度のためのベイジアン事後予測p値は、BICでは 0.497、信号、ノイズ、信号対ノイズ比の指標では 0.251 から 0.773 の範囲にあり、良好なモデルキャリブレーションを示している。
• 事後予測不一致チェックでは、モデルの適合不良の強い証拠は得られず、早期の移行や早期のイベント時刻にわずかなずれが見られたが、これは観察数が少ない領域と整合的であった。
• モデルは、移行者と非移行者間での平均アウトカムおよびばらつきの違いを含め、生存時間および移行時刻の分布的特徴を適切に捉えている。
• 治療効果は、移行しない者と移行する者との間で顕著に異なり、特に移行しない者においてより強い利益が観察された。
• 本アプローチは、ICH E9(R1)追加文書における仮説的戦略の有効な代替手段を提供し、移行行動によって定義されるサブ集団内での因果効果に焦点を当てている。