[論文レビュー] Assessing the Treatment Effect Heterogeneity with a Latent Variable

Yunjian Yin, Lan Liu+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 8, 2016

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 8被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、観察された共変量と測定されない潜在変数を条件とする独立性仮定の下で、連続的および二値のアウトカムに対して治療効果の異質性を平均治療効果を超えて評価できるようにする、潜在変数を有する非分離（一般化）線形モデルを提案する。治療利益率（TBR）および治療有害率（THR）を同定・推定する。測定されない共変量が存在する状況下で、平均治療効果（ATE）の限界を補完する。条件付き独立性仮定のもとで同定性を確立し、漸近的分布を導出し、シミュレーションおよび2つの無作為化試験で手法を検証した。ACCORD Eye研究では、インテンシブ血糖制御により7.8％の患者が利益を受け、4.6％が被害を被った。

ABSTRACT

The average treatment effect (ATE) is popularly used to assess the treatment effect. However, the ATE implicitly assumes a homogenous treatment effect even amongst individuals with different characteristics. In this paper, we mainly focus on assessing the treatment effect heterogeneity, which has important implications in designing the optimal individual treatment regimens and in policy making. The treatment benefit rate (TBR) and treatment harm rate (THR) have been defined to characterize the magnitude of heterogeneity for binary outcomes. When the outcomes are continuous, we extend the definitions of the TBR and THR to compare the difference between potential outcomes with a pre-specified level c. Unlike the ATE, these rates involve the joint distribution of the potential outcomes and can not be identified without further assumptions even in randomized clinical trials. In this article, we assume the potential outcomes are independent conditional on the observed covariates and an unmeasured latent variable. Under this assumption, we prove the identification of the TBR and THR in non-separable (generalized) linear models for both continuous and binary outcomes. We then propose estimators and derive their asymptotic distributions. In the simulation studies, we implement our proposed methods to assess the performance of our estimators and carry out a sensitive analysis for different underlying distribution for the latent variable. Finally, we illustrate the proposed methods in two randomized controlled trials.

研究の動機と目的

• 個々の個人にわたる均一な治療効果を仮定する平均治療効果（ATE）の限界を是正すること。
• 測定されない共変量が存在する状況下で、連続的または二値のアウトカムに対して治療利益率（TBR）および治療有害率（THR）を同定・推定する手法を開発すること。
• 測定されない治療反応の不均一性を捉える測定されない潜在変数を導入することで、条件付き独立性仮定を緩和すること。
• 非分離（一般化）線形モデルに潜在変数を組み込んだ状況下で、TBRおよびTHRの同定および推定手順を提供すること。
• 2つの無作為化臨床試験におけるシミュレーション研究および実世界の応用を通じて、手法を検証すること。

提案手法

• 潜在アウトカムが観察された共変量と測定されない潜在変数Uを条件として条件付き独立であると仮定する非分離（一般化）線形モデルを導入する。
• 潜在変数Uが正規分布に従うと仮定し、観察された共変量との相互作用をモデル化することで、モデルの同定性を確保する。
• 潜在変数仮定の下で潜在アウトカムの同時分布を活用し、TBRおよびTHRの同定条件を導出する。
• TBRおよびTHRの一貫性推定量を提案し、統計的推論のための漸近的分布を導出する。
• Uの分布仮定を変化させること（例：正規分布対カイ二乗分布）により感度分析を実施し、推定量のロバストネスを評価する。
• 本手法を2つの無作為化臨床試験（Arnica 30×実験およびACCORD Eye研究）に適用し、関連する共変量を調整し、Uとの相互作用を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 測定されない共変量が存在する状況下で、観察データのみを用いて治療効果の異質性を信頼性高く評価できるか？
• RQ2 測定されない潜在変数が存在する状況下で、TBRおよびTHRが非パラメトリックに同定可能な条件は何か？
• RQ3 潜在変数の導入により、標準的なATEまたは独立性仮定と比較して、TBRおよびTHRの同定性はどのように向上するか？
• RQ4 潜在変数の下流分布が異なる場合、提案された推定量の性能はいかがなっているか？
• RQ5 本手法は、実世界の無作為化臨床試験において、個別レベルでの治療利益および有害性をどの程度正確に同定できるか？

主な発見

• ACCORD Eye研究では、7.8％の患者（SE = 0.006）がインテンシブ血糖制御により利益を受け、4.6％（SE = 0.005）が被害を被った。両方の推定値とも非常に有意であった（p < 0.0001）。
• 潜在変数Uと共変量（例：U·X₁およびU·X₂）との間で有意な相互作用が同定され、非分離モデル仮定の妥当性を裏付けた。
• シミュレーション研究では、連続的アウトカムでは収束率がほぼ100％であったが、正規分布を仮定したUでは二値アウトカムで0.9％の非収束が発生し、カイ二乗分布を仮定した場合は5.8％に上昇した。しかし、サンプルサイズが大きくなると非収束はすべて消失した。
• 潜在アウトカムが直接観測できない状況下でも、非分離線形モデルに潜在変数を組み込んだ本手法により、TBRおよびTHRを適切に同定できた。
• 感度分析により、潜在変数の分布仮定が異なる場合でも推定量の性能がロバストであることが確認されたが、非正規性が同定性を複雑にする可能性があることが示された。
• 観察された共変量で説明できない残存する異質性を捉えることができるため、本手法はサブグループ分析の代替手段として有効である。