[論文レビュー] Atomic Biology, Electrostatics, and Ionic Channels

Bob Eisenberg|arXiv (Cornell University)|Jul 4, 2008

stochastic dynamics and bifurcation参考文献 143被引用数 13

ひとこと要約

本稿では、電気的場と原子スケールのダイナミクスを統合することで、特にイオンチャネルを含めたタンパク質機能を理解するための基礎的枠組みとして、アトミックバイオロジーを提唱する。既存のモデル（例えばポアソン＝ヘルンスト＝プランク（PNP））が電場データと整合しないことについて批判し、浸透、ガッティング、フラックス比の不一致を解消するため、階層的かつ物理的根拠に基づくシミュレーション（例えばランジュバンダイナミクスや反応経路モデリング）を提唱する。

ABSTRACT

I believe an atomic biology is needed to supplement present day molecular biology, if we are to design and understand proteins, as well as define, make, and use them. Topics in the paper are molecular biology and atomic biology. Electrodiffusion in the open channel. Electrodiffusion in mixed electrolytes. Models of permeation. State Models of Permeation are Inconsistent with the Electric Field. Making models in atomic biology. Molecular dynamics. Temporal Limitations; Spatial Limitations; Periodic boundary conditions. Hierarchy of models of the open channel. Stochastic Motion of the Channel. Langevin Dynamics. Simulations of the Reaction Path: the Permion. Chemical reactions. What was wrong? Back to the hierarchy: Occam's razor can slit your throat. Poisson-Nernst-Planck PNP Models Flux Ratios; Pumping by Field Coupling. Gating in channels of one conformation. Gating by Field Switching; Gating Current; Gating in Branched Channels; Blocking. Back to the hierarchy: Linking levels. Is there a theory? At what level will the adaptation be found? Simplicity, evolution, and natural function.

研究の動機と目的

• タンパク質の設計と機能を理解するための分子生物学の必須補完として、アトミックバイオロジーを確立すること。
• イオンチャネルにおける浸透の状態モデルと実測された電場との不一致を解消すること。
• 原子スケールのダイナミクスとマクロスケールのチャネル行動を結ぶモデルの階層を構築すること。
• フラックス比や場に結合したポンプ作用といった、長年のイオンチャネル浸透の問題を解消すること。
• 原子レベルでの電気的場、ダイナミクス、生物学的機能を統合する理論的・計算的枠組みを提供すること。

提案手法

• オープンチャネルにおけるイオンおよびタンパク質残基の確率的運動をモデリングするため、ランジュバンダイナミクスシミュレーションを用いる。
• 混合電解質におけるイオンフラックスをモデリングするため、ポアソン＝ヘルンスト＝プランク（PNP）方程式を適用し、電場の不一致を是正する修正を加える。
• 周期的境界条件を用いた分子動力学シミュレーションを実施し、イオン透過経路を研究する。
• イオンがチャネルを通過する反応経路をシミュレートするための「Permion」モデルを導入する。
• 原子的詳細から連続近似までをカバーする、精度と計算コストのバランスを取った階層的モデルを開発する。
• 分岐構造を有するチャネルにおけるガッティングメカニズムを、場のスイッチングとガッティング電流を用いて分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 なぜ浸透の状態モデルは、イオンチャネルにおける実測された電場を説明できないのか？
• RQ2 混合電解質における電気拡散を正確にモデリングするには、どのようにしてイオンフラックス比を予測できるか？
• RQ3 単一の構造形態を持つチャネルにおいて、場の結合がイオンポンプ作用と選択性に果たす役割は何か？
• RQ4 シミュレーションにおける時間的・空間的制限が、イオン透過予測の信頼性にどのように影響するか？
• RQ5 どのモデル階層の段階で、原子的相互作用からイオンチャネルの機能的適応が生じるのか？

主な発見

• 浸透の状態モデルは、実測された電場と整合しないことが判明し、仮定に根本的な欠陥があることを示している。
• ポアソン＝ヘルンスト＝プランク（PNP）モデルは有用ではあるが、場に結合する補正がなければ、フラックス比を正確に予測できない。
• ランジュバンダイナミクスおよびPermionモデルを用いたシミュレーションにより、平均場モデルでは捉えきれない、複雑で相関のある運動がイオン透過に寄与することが明らかになった。
• 分岐構造を持つチャネルにおけるガッティングは、単なる構造的変化では説明できない場のスイッチング機構を含む。
• モデルの階層は、マクロスケールのチャネル行動を正しく予測するには、原子スケールのダイナミクスを保持する必要があることを示している。
• 過剰に単純化すると誤った結論に至るため、オリオンの剃刀（Occam’s razor）を機械的・単純に適用することは不適切である。