[論文レビュー] Autoregressive fragment-based diffusion for pocket-aware ligand design

Mahdi Ghorbani, Leo Gendelev+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 15, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、幾何的ベクトルパーセプトロンを用いて原子種類と座標を予測することで、タンパク質パッチに条件づけられた3D分子構造を生成する、断片ベースの自己回帰的拡散モデルであるAutoFragDiffを紹介する。本手法は、局所的幾何構造と結合親和性の両方を向上させつつスケルトン拡張を可能にし、既存のモデルと比較して空間的衝突を低減し、構造的正確性を維持する点で優れている。

ABSTRACT

In this work, we introduce AutoFragDiff, a fragment-based autoregressive diffusion model for generating 3D molecular structures conditioned on target protein structures. We employ geometric vector perceptrons to predict atom types and spatial coordinates of new molecular fragments conditioned on molecular scaffolds and protein pockets. Our approach improves the local geometry of the resulting 3D molecules while maintaining high predicted binding affinity to protein targets. The model can also perform scaffold extension from user-provided starting molecular scaffold.

研究の動機と目的

• ターゲット特異的リガンド設計のため、正確な局所的幾何構造を有する3D分子構造を生成する生成モデルを開発すること。
• 既存の自己回帰的および拡散モデルが、リガンド生成中に微細な分子幾何構造を捉えることの制限を解決すること。
• ユーザーが提供する出発断片からのスケルトン拡張を可能にするとともに、タンパク質パッチの制約と整合性を保つこと。
• 既存の拡散ベース手法と比較して、生成された分子における空間的衝突と歪みエネルギーを低減すること。
• 幾何的ベクトルパーセプトロンとE(3)-等長メッセージパッシングを統合し、3D分子生成の精度を向上させること。

提案手法

• モデルは、タンパク質パッチおよび分子スケルトンに条件づけられた、段階的に断片を生成する自己回帰的拡散プロセスを用いる。
• 幾何的ベクトルパーセプトロン（GVP）を用いて、回転および並進対称性を保持するE(3)-等長的な方法で原子種類と3D座標を予測する。
• ノイズスケジュールとランジュバンダイナミクスを用いたスコアベースサンプリングにより、繰り返し断片の座標と原子種類のノイズ除去を行う。
• 別個のAnchorGNNモデルが、グラフ畳み込み層と原子間距離を用いて、断片結合の最適なスケルトンアンカー点を予測する。
• 推論中にLennard-Jones（LJ）ポテンシャルのガイダンスを適用し、パッチ原子との空間的衝突をペナルティ化することで、結合幾何構造を改善する。
• 断片化にはBRICSおよびRDKitを用い、生成順序を定義するためにBFS/DFS走査を用い、1分子あたり最大8個の断片を保持する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 自己回帰的拡散モデルは、既存の拡散および自己回帰ベースのベースラインと比較して、より優れた局所的幾何構造を有する3Dリガンドを生成できるか？
• RQ2 原子単位での自己回帰モデルと比較して、断片ベースの自己回帰的拡散法は、構造的正確性と効率性の面でどのように異なるか？
• RQ3 LJポテンシャルガイダンスを組み込むことで、生成されたリガンドとタンパク質パッチとの間の空間的衝突はどの程度低減されるか？
• RQ4 本モデルは、高い結合親和性と幾何的忠実性を維持しながら、効果的にスケルトン拡張を実行できるか？
• RQ5 幾何的ベクトルパーセプトロンの使用が、生成された分子構造の妥当性および3D正確性にどのように影響を与えるか？

主な発見

• AutoFragDiffは、CrossDockテストセットにおいて平均6.7個の空間的衝突を示し、TargetDiff（9.2）およびDiffSBDD（11.8）を上回った。
• 他の拡散ベースモデルと比較して、AutoFragDiffは歪みエネルギーが低かったが、Pocket2Mol（最低歪みエネルギー）のような非拡散モデルほど低くはなかった。
• AutoFragDiffは、CrossDockテストセットの分子と同等の水素結合およびファンデルワールス相互作用を示し、平均して1ポーズあたり12.3および14.7の相互作用を記録した。
• 平均して1ポーズあたり12.3個の水素結合供与体および14.7個の水素結合受容体を生成し、その多くはベースラインを上回ったが、TargetDiffを除く。
• AnchorGNNモデルは、高い正確性で最適なアンカー点を正しく予測し、生成中の効果的な断片アセンブリを可能にした。
• AutoFragDiffは、高い分子妥当性と構造的忠実性を示し、幾何的ベクトルパーセプトロンと断片レベルでのノイズ除去のおかげで、局所的幾何構造が向上した。