[論文レビュー] Backdiff: a diffusion model for generalized transferable protein backmapping

Yikai Liu, Ming Chen+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 3, 2023

Protein Structure and Dynamics被引用数 4

ひとこと要約

BackDiffは、多様な粗粒度（CG）モデルおよびタンパク質 across 一般化可能で再訓練不要なタンパク質バックマッピングを実現する条件付きスコアベース拡散モデルを提案する。自己教師あり学習を用いて可変なCG原子を処理し、多様体制約サンプリングにより任意のCG補助変数を扱うことで、最先端の精度と強固な一般化性能を実現するエンドツーエンドの再訓練なしバックマッピングを可能にする。

ABSTRACT

Coarse-grained (CG) models play a crucial role in the study of protein structures, protein thermodynamic properties, and protein conformation dynamics. Due to the information loss in the coarse-graining process, backmapping from CG to all-atom configurations is essential in many protein design and drug discovery applications when detailed atomic representations are needed for in-depth studies. Despite recent progress in data-driven backmapping approaches, devising a backmapping method that can be universally applied across various CG models and proteins remains unresolved. In this work, we propose BackDiff, a new generative model designed to achieve generalization and reliability in the protein backmapping problem. BackDiff leverages the conditional score-based diffusion model with geometric representations. Since different CG models can contain different coarse-grained sites which include selected atoms (CG atoms) and simple CG auxiliary functions of atomistic coordinates (CG auxiliary variables), we design a self-supervised training framework to adapt to different CG atoms, and constrain the diffusion sampling paths with arbitrary CG auxiliary variables as conditions. Our method facilitates end-to-end training and allows efficient sampling across different proteins and diverse CG models without the need for retraining. Comprehensive experiments over multiple popular CG models demonstrate BackDiff's superior performance to existing state-of-the-art approaches, and generalization and flexibility that these approaches cannot achieve. A pretrained BackDiff model can offer a convenient yet reliable plug-and-play solution for protein researchers, enabling them to investigate further from their own CG models.

研究の動機と目的

• 異なる粗粒度（CG）モデルおよびタンパク質タイプにわたる既存のデータ駆動型バックマッピング手法における一般化の欠如に対処すること。
• CG構造を条件として全アトム分布を普遍的に学習することで、再訓練なしに移譲可能なバックマッピングを可能にすること。
• 自己教師ありおよび多様体制約フレームワークを用いて、可変なCG原子および任意のCG補助変数を処理すること。
• 研究者が自らのCGモデルを微調整なしに即座に利用できるプラグアンドプレイソリューションを提供すること。
• 特に非線形CG変数を伴う場合に、サンプリング効率およびバックマップされた全アトム構造の幾何的忠実度を向上させること。

提案手法

• BackDiffは、CG入力を元に全アトム構成を再構築する逆方向のノイズ除去プロセスを学習する条件付きスコアベース拡散モデルを採用する。
• 各トレーニングエポックでCG原子をランダムに選択する自己教師あり学習戦略を用い、異なるCG表現への移譲性を向上させる。
• 推論時に多様体制約サンプリングを適用し、CG補助変数が逆方向拡散パスをガイドすることで、入力CGモデルと整合性を保つ。
• 92種類のタンパク質からなる多様なデータセット上でエンドツーエンドに学習することで、タンパク質空間およびCGモデルタイプにわたる一般化を可能にする。
• 固定および移譲可能サンプリングモードの両方をサポートし、後者は新しいタンパク質およびCGモデルへのゼロショット適応を可能にする。
• 幾何的制約はスコアベースのノイズ除去により強制され、生成された構造が入力CG幾何学および補助変数を尊重することを保証する。

Figure 1: The sampling process of BackDiff. The reverse diffusion process gradually converts the noisy configuration into the plausible configuration, conditioned on CG atoms $\mathcal{R}_{\text{atm}}$ . In each diffusion step, the configuration is “corrected” with auxiliary variables, bond lengths

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 1つの生成モデルが、再訓練なしに多数の多様な粗粒度タンパク質モデルにわたって信頼性のあるバックマッピングを達成できるか？
• RQ2 トレーニング時に見られなかった新しいタンパク質およびCG表現に、モデルはどの程度適応できるか？
• RQ3 CG補助変数がモデル間で変動する場合、多様体制約サンプリングが忠実度をどの程度向上させるか？
• RQ4 GenZProt や Torsional Diffusion といった既存の最先端バックマッピング手法と比較して、BackDiffの精度および効率はいかがなっているか？
• RQ5 拡散ベースバックマッピングにおける結合角およびケイラリティの保持に関する限界は何か、そしてそれらはどのように緩和できるか？

主な発見

• 固定CG設定では0.030(0.005) Å、移譲可能設定では0.030(0.006) Åの最小平均二乗偏差（RMSD）を達成し、GenZProt や Torsional Diffusion より顕著に優れている。
• UNRESモデルにおけるマルチタンパク質実験では、SCMSEが0.147(0.072) Ųと、比較対象手法の中で最低を記録し、優れた幾何的忠実度を示している。
• MARTINIモデルでは平均RMSDが0.028(0.005) Åを達成し、多様なタンパク質タイプおよびCG表現にわたる高い精度を示している。
• モデルは再訓練なしに、見知らぬタンパク質およびCGモデルに対しても低誤差を維持する強力な一般化性能を示している。
• 高い精度を達成している一方で、VAEベースのモデル（例：GenZProt）の0.009秒と比較して、サンプリング遅延が長く（100サンプルあたり293秒）、効率とのトレードオフが顕在している。
• 直交座標からの非線形写像に起因し、結合角の正確性に課題を抱えており、ケイラリティの明示的保持も行われていないため、今後の改善の余地がある。

Figure 2: Visualization of all-atom configurations sampled from different methods in multi-protein experiments backmapping from UNRES CG model.