[論文レビュー] Bacterial gene regulation in diauxic and nondiauxic growth

Atul Narang, Sergei S. Pilyugin|ArXiv.org|Aug 10, 2006

Protist diversity and phylogeny参考文献 2被引用数 9

ひとこと要約

本稿では、混合栄養成長下における細菌の遺伝子調節の最小限の数学的モデルを構築し、明示的な調節機構を除き、酵素誘導と希釈のダイナミクスのみで、デューエクシック成長、栄養素の優先的利用、さらには突然変異株における「デューエクシックの逆転」現象まで説明可能であることを示している。主な貢献は、パラメータ空間全体にわたるすべての可能な栄養素消費パターンをマップする分岐図の構築であり、栄養素の優先的利用は調節的最適化ではなく、動力学的競合から生じることが明らかになった。

ABSTRACT

When bacteria are grown on a mixture of two growth-limiting substrates, they exhibit a rich spectrum of substrate consumption patterns including diauxic growth, simultaneous consumption, and bistable growth. In previous work, we showed that a minimal model accounting only for enzyme induction and dilution captures all the substrate consumption patterns. Here, we construct the bifurcation diagram of the minimal model. The bifurcation diagram explains several general properties of mixed-substrate growth. (1) In almost all cases of diauxic growth, the "preferred" substrate is the one that, by itself, supports a higher specific growth rate. In the literature, this property is often attributed to optimality of regulatory mechanisms. Here, we show that the minimal model, which contains only induction, displays the property under fairly general conditions. This suggests that the higher growth rate of the preferred substrate is an intrinsic property of the induction and dilution kinetics.(2) The model explains the phenotypes of various mutants containing lesions in the regions encoding for the operator, repressor, and peripheral enzymes. A particularly striking phenotype is the "reversal of the diauxie" in which the wild-type and mutant strains consume the very same two substrates in opposite order. This phenotype is difficult to explain in terms of molecular mechanisms, but it turns out to be a natural consequence of the model. We show furthermore that the model is robust. The key property of the model, namely, the competitive dynamics of the enzymes, is preserved even if the model is modified to account for various regulatory mechanisms. Finally, the model has important implications for size regulation in development, since it suggests that protein dilution is one mechanism for coupling patterning and growth.

研究の動機と目的

• 2種の栄養素を用いて成長する細菌におけるデューエクシック成長パターンの起源を理解すること。
• 誘導体遮断やcAMP活性化といった調節機構が、栄養素の消費順序を説明するために必要かどうかを特定すること。
• lacオペロン変異株における「デューエクシックの逆転」表現型（変異株と野生型で消費順序が逆転する現象）を説明すること。
• モデルのパラメータに基づいて、すべての可能な栄養素消費パターンをマップする分岐図を構築すること。
• 酵素誘導と希釈にのみ依存する最小限のモデルが、明示的な調節を含まないまま多様な実験的表現型を説明できる、強靭性を示すこと。

提案手法

• 明示的な調節フィードバックを無視し、酵素誘導と希釈キネティクスに基づく最小限の数学的モデルを構築する。
• 混合栄養条件下における酵素濃度の常微分方程式系を導出する。
• 主要パラメータ（例：成長率、誘導閾値）の関数として、定常状態の数と安定性を分析することで、分岐図を構築する。
• 非自明な動的等高線の幾何的解析を用い、定常状態の安定性を特定する。競合する種の一般化されたロトカ＝ヴォルテラ理論を応用する。
• モデルの根と判別式の解析的および数値的解析により、消費パターン間の遷移を同定する。
• 予測された表現型（例：デューエクシックの逆転）を、lacオペロン変異株における実験的観察と比較することで、モデルを検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 明示的な調節が存在しないにもかかわらず、より高い特異的成長率を支持する栄養素が常にデューエクシック成長で最初に消費されるのはなぜか？
• RQ2 変異株と野生型で消費順序が逆転する「デューエクシックの逆転」表現型は、最小限のモデルによってどのように説明できるか？
• RQ3 分子的調節機構に依存しない状況で、酵素誘導と希釈キネティクスが、栄養素の消費順序に果たす役割は何か？
• RQ4 どのようなパラメータ条件下で、モデルが同時に消費、デューエクシック成長、または二安定的挙動を予測するか？
• RQ5 cAMP活性化や誘導体遮断といった既知の調節機構を含めても、最小限のモデルは依然として強靭であるか？

主な発見

• モデルは、デューエクシック成長における栄養素の優先的利用が、調節的最適化ではなく、酵素誘導と希釈キネティクスに起因することを示しており、明示的な調節がなくても、より高い成長率の栄養素が優先される理由を説明する。
• 「デューエクシックの逆転」表現型（変異株が好ましくない栄養素を最初に消費する）は、モデルのダイナミクスから自然に生じる。特に、酵素誘導閾値の違いがその要因である。
• すべての可能な栄養素消費パターン（同時に消費、デューエクシック、二安定的）をパラメータ空間全体にわたってマップする分岐図が構築され、挙動間の遷移が明らかになった。
• モデルは、定常状態方程式における二重根が臨界パラメータ値 α* で発生することを予測しており、これは1つの非自明な定常状態と2つの非自明な定常状態の間の遷移を示している。
• 定常状態の安定性は、非自明な等高線の相対的な勾配によって決定される：第2の酵素の等高線が第1の酵素の等高線よりも急勾配（より負の勾配）である場合にのみ、安定な定常状態が存在する。
• cAMP活性化や誘導体遮断といった調節機構をモデルに組み込んでも、モデルは依然として強靭であり、核心的なダイナミクスは調節の詳細ではなく、酵素の競合に起因していることが示された。