[論文レビュー] Balance between cell survival and death: a minimal quantitative model of tumor necrosis factor alpha cytotoxicity

Roberto Chignola, Marcello Farina+2 more|ArXiv.org|May 27, 2009

Cell death mechanisms and regulation参考文献 28被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、膜貫通型複合体が生存を引き起こし、エンドサイトーシスされた複合体が細胞死を誘導するTNF-R1受容体の輸送に基づいて、生存経路とアポトーシス経路を区別する、最小限の定量的数学的モデルを提示する。このモデルは、さまざまな細胞系において実験的細胞傷害性データを正確に再現し、広範なパラメータ範囲において構造的頑健性を示すため、多スケール腫瘍細胞集団シミュレーションに適している。

ABSTRACT

Tumor Necrosis Factor alpha (TNF) initiates a complex series of biochemical events in the cell upon binding to its type R1 receptor (TNF-R1). Recent experimental work has unravelled the molecular regulation of the recruitment of initial signaling complexes that lead either to cell survival or death. Survival signals are activated by direct binding of TNF to TNF-R1 at the cell membrane whereas apoptotic signals by endocytosed TNF/TNF-R1 complexes. Here we investigate these aspects by developing a quantitative mathematical model of TNF binding, internalization and intracellular signaling. Model outputs compare favorably with experimental data and allow to compute TNF-mediated cytotoxicity as observed in different cell systems. We extensively study the space of parameters to show that the model is structurally stable and robust over a broad range of parameter values. Thus, our model is suitable for implementation in multi-scale simulation programs that are presently under development to study the behavior of large tumor cell populations.

研究の動機と目的

• TNF誘発生存および死シグナルの最小限でありながら予測可能な数学的モデルの構築。
• TNFが同時に生存経路とアポトーシス経路を誘導できるというパラドックスの解明。
• 受容体の内部化が細胞運命をどのように決定するかの定量化。
• 生物学的に関連するパラメータ範囲において、モデルの頑健性と安定性の評価。
• 多スケール腫瘍細胞集団シミュレーションへの統合を可能にする。

提案手法

• モデルは、細胞膜におけるTNFがTNF-R1に結合し、その後TNF/TNF-R1複合体が内部化する過程を記述する常微分方程式（ODE）を用いる。
• シグナル伝達経路を二つに区別する：膜に留着したTNF-R1複合体がNF-κB活性化と生存を引き起こす経路、およびエンドサイトーシスされた複合体がcaspase活性化とアポトーシスを誘導する経路。
• 主なパラメータには、TNFの結合親和定数、受容体の内部化速度、および下流のシグナル伝達キャスケードのキネティクスが含まれる。
• モデルのキャリブレーションには、異なる細胞株における細胞傷害性およびシグナル活性化の実験データが使用される。
• 感度および頑健性分析は、モデルのパラメータを体系的に変化させることで、結果の安定性を評価する。
• シミュレートされた細胞傷害性と、既に発表済みの実験的測定値との比較により、モデルの妥当性が検証される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 TNFシグナルが細胞生存かアポトーシスかを決定づける要因は何か？
• RQ2 受容体の内部化は、生存経路と細胞死経路のバランスにどのように影響するか？
• RQ3 最小限の数学的モデルが、さまざまな細胞系において実験的TNF細胞傷害性データを定量的に再現できるか？
• RQ4 このモデルの挙動は、キネティクスパラメータの変動に対してどの程度頑健か？
• RQ5 このモデルは、腫瘍細胞集団の多スケールシミュレーションの構築要素として利用可能か？

主な発見

• モデルは、多数の細胞タイプにおいて実験的に観察されたTNF誘発細胞傷害性を、高い定量的正確性で再現した。
• 生存と死のバランスは、主にTNF-R1の内部化速度およびエンドソーム内での死誘導シグナル複合体の形成に依存する。
• モデルは広範なパラメータ値範囲において構造的安定性と頑健性を示し、生物学的妥当性を示している。
• 生存シグナルは主に膜に留着したTNF-R1複合体によって開始されるが、アポトーシスはエンドサイトーシスされた複合体によって駆動される。
• caspase活性化および細胞死に関する既存の実験データとの比較により、モデルの予測能力が裏付けられた。
• モデルは、安定性と最小限のパラメータ数を備えているため、腫瘍細胞集団の多スケールシミュレーションへの統合に適している。