[論文レビュー] Bayesian dose-regimen assessment in early phase oncology incorporating pharmacokinetics and pharmacodynamics

Emma Gerard, Sarah Zohar+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 23, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 28被引用数 22

ひとこと要約

本稿では、薬物動態/薬効動態（PK/PD）モデリングを統合することで、早期がん臨床試験の設計を改善し、最大耐受投与量プロトコル（MTD-regimen）を推定することを目的としたベイジアン投与量プロトコル評価手法DRtoxを提案する。サイトコイントン応答をPDバイオマーカーとしてモデリングし、階層的またはロジスティック回帰を用いることで、非単調な有害性プロファイル下でも従来手法を上回る性能を発揮し、MTD-regimenの正確な同定が可能となる。さらに、未試験のプロトコルについても、拡張コhortへの推奨が可能となる。

ABSTRACT

Phase I dose-finding trials in oncology seek to find the maximum tolerated dose (MTD) of a drug under a specific schedule. Evaluating drug-schedules aims at improving treatment safety while maintaining efficacy. However, while we can reasonably assume that toxicity increases with the dose for cytotoxic drugs, the relationship between toxicity and multiple schedules remains elusive. We proposed a Bayesian dose-regimen assessment method (DRtox) using pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) information to estimate the maximum tolerated dose-regimen (MTD-regimen), at the end of the dose-escalation stage of a trial to be recommended for the next phase. We modeled the binary toxicity via a PD endpoint and estimated the dose-regimen toxicity relationship through the integration of a dose-regimen PD model and a PD toxicity model. For the dose-regimen PD model, we considered nonlinear mixed-effects models, and for the PD toxicity model, we proposed the following two Bayesian approaches: a logistic model and a hierarchical model. We evaluated the operating characteristics of the DRtox through simulation studies under various scenarios. The results showed that our method outperforms traditional model-based designs demonstrating a higher percentage of correctly selecting the MTD-regimen. Moreover, the inclusion of PK/PD information in the DRtox helped provide more precise estimates for the entire dose-regimen toxicity curve; therefore the DRtox may recommend alternative untested regimens for expansion cohorts. The DRtox should be applied at the end of the dose-escalation stage of an ongoing trial for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (NCT03594955) once all toxicity and PK/PD data are collected.

研究の動機と目的

• 複雑な投与量プロトコルを単一の投与量として扱う従来の投与量探索設計の限界、特に患者内投与量増強効果を考慮しない点を是正する。
• PK/PDデータを統合することで、第I相がん臨床試験における最大耐受投与量プロトコル（MTD-regimen）選定の正確性を向上させる。
• PDバイオマーカー（サイトコイントン応答）とベイジアン階層的またはロジスティック回帰を用いて、投与量プロトコルと有害性の非単調な関係をモデリングする。
• 予測された有害性確率に基づき、未試験の、より安全またはより効果的な投与量プロトコルを拡張コhortに推奨できるようにする。
• 進行中の試験から収集されたすべての有害性およびPK/PDデータを用いて、投与量プロトコル選定のための堅牢でデータ駆動型の手法を提供する。

提案手法

• DRtoxは、非線形混合効果PK/PDモデルを用いて、投与量プロトコルと有害性の関係を推定し、時間的変化に伴う薬物曝気およびPD応答を推定する。
• 有害性は、最大PDバイオマーカー（例：サイトコイントンのピークレベル）に関連付けられた二値アウトカム（例：CRS）としてモデリングされ、2つのベイジアン手法（ロジスティック回帰および階層モデル）が用いられる。
• 階層モデルは、有害性がPD応答のピーク時に発生しなければならないという制約を課し、生物学的妥当性を向上させる。
• 実際の投与量（計画されたプロトコルのみでない）を統合することで、欠損投与量や不完全なPDデータに対しても、PK/PDモデリングにより対処可能となる。
• 特に小規模なサンプルサイズ下でも推定精度を向上させるために、PK/PDプロファイルに関する事前知識に基づく情報的事前分布が用いられる。
• 本手法は投与量増強後、収集済みのすべての有害性およびPK/PDデータを用いて適用され、全投与量プロトコルの有害性曲線を推定し、MTD-regimenを推奨する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 PK/PDデータをベイジアン投与量プロトコル評価に統合することで、従来のモデルベースまたはアルゴリズムベースの設計と比較して、MTD-regimen選定の正確性が向上するか？
• RQ2 PDバイオマーカー（例：ピークサイトコイントンレベル）のプロファイルを含めることで、複数の投与量プロトコルにおける有害性推定がどの程度向上するか？
• RQ3 有害性がPD応答のピークに結びつくという階層モデルの制約が、性能および生物学的関連性をどの程度向上させるか？
• RQ4 DRtoxは、標的有害性確率に近い未試験の代替投与量プロトコルを、拡張コhortに推奨できるか？
• RQ5 モデル誤指定、欠損データ、またはPK/PDおよび有害性プロファイルの変動に対して、DRtoxはどの程度頑健か？

主な発見

• DRtoxは、すべてのシミュレーションシナリオにおいて、従来のモデルベース設計を上回り、MTD-regimenの正しく選択された割合が高かった。
• PK/PD情報の統合により、特に非単調な有害性プロファイル下で、推定された投与量プロトコル有害性曲線の精度が顕著に向上した。
• 階層的-DRtoxモデルは、定義されないモデルが原因で2％のシミュレーションで失敗したが、主にPK/PD推定が不正確であった場合に限られ、頑健性を示した。
• 本手法は、元のパネルに含まれない未試験の代替プロトコルについても、予測された有害性確率に基づき、拡張コhortへの推奨を成功させた。
• 信頼性の高い事前データに基づく情報的事前分布を用いることで性能が向上したが、品質の悪い事前分布は精度を低下させる可能性があり、データ品質の重要性を強調した。
• 本手法は欠損データに対しても効果的に対処できた：欠損投与量は実際のプロトコルモデリングにより処理され、遮断されたPK/PDデータは遮断として扱われ、欠損有害性データはシミュレーションで補填された。