[論文レビュー] Bayesian inference for a principal stratum estimand to assess the treatment effect in a subgroup characterized by post-randomization events

Baldur Magnusson, Heinz Schmidli+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 11, 2018

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 27被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、臨床試験において治療割付に関わらず再発しないとされる患者からなる主群（principal stratum）における因果的治療効果を推定するためのベイズ階層モデルを提案する。セカンドリープログレッシブ多発性硬化症に対するシポニモドのEXPAND試験データを用いて、科学的仮定を反映する事前分布を適用することで、部分的同定可能性下での同定と推論が可能となり、感度分析により結果の頑健性を評価する。

ABSTRACT

The treatment effect in a specific subgroup is often of interest in randomized clinical trials. When the subgroup is characterized by the absence of certain post-randomization events, a naive analysis on the subset of patients without these events may be misleading. The principal stratification framework allows one to define an appropriate causal estimand in such settings. Statistical inference for the principal stratum estimand hinges on scientifically justified assumptions, which can be included with Bayesian methods through prior distributions. Our motivating example is a large randomized placebo-controlled trial of siponimod in patients with secondary progressive multiple sclerosis. The primary objective of this trial was to demonstrate the efficacy of siponimod relative to placebo in delaying disability progression for the whole study population. However, the treatment effect in the subgroup of patients who would not relapse during the trial is relevant from both a scientific and regulatory perspective. Assessing this subgroup treatment effect is challenging as there is strong evidence that siponimod reduces relapses. Aligned with the draft regulatory guidance ICH E9(R1), we describe in detail the scientific question of interest, the principal stratum estimand, the corresponding analysis method for binary endpoints and sensitivity analyses.

研究の動機と目的

• 再発などの割付後イベントによって定義されるサブグループにおける因果的治療効果を推定する課題に対処すること。
• 治療群および対照群の両方の条件下で再発しないと予想される患者からなる主群における治療効果を、統計的に厳密かつ透明性のある方法で推定すること。
• ICH E9(R1)指針における推定量と割付後イベントのための感度分析に準拠することで、規制意思決定を支援すること。
• 実世界の大規模臨床試験（EXPAND研究）環境における主群分層の適用の実現可能性と実用性を示すこと。
• 科学的仮定を事前分布を通じて組み込み、感度分析を可能にするベイズフレームワークを構築すること。

提案手法

• 主群推定量を、治療群および対照群の両方の割付において再発しないと予想される患者のサブグループにおける因果的効果として形式化する。
• 主群における治療効果を推定するためのベイズ階層モデルを用い、再発と障害進行の同時分布に関する現実的な仮定を事前分布で表現する。
• 条件付き独立性の仮定を通じて同定可能性条件を適用し、推定量の部分的同定可能性に対処するための情報的事前分布を用いる。
• 潜在的アウトカムを含む潜在変数に基づく尤度ベースのアプローチを用いて、割付後のイベントとアウトカムの同時分布をモデル化する。
• 異なる事前分布を変化させることで感度分析を実施し、事後推定値が異なる科学的仮定にどの程度依存するかを評価する。
• 欠損データに対しては、完全にランダムに欠損（MAR）の仮定を適用し、補足分析として完全にランダムに欠損（MCAR）の場合と比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多発性硬化症試験における再発などの割付後イベントによって定義されるサブグループにおける因果的治療効果は、どのように推定可能か？
• RQ2 主群推定量を同定するために必要な統計的仮定は何か？ そしてそれらはどのように透明性を持たせ、科学的に妥当化できるか？
• RQ3 ベイズ手法は、主群効果推定に実質的な科学的知識をどのように統合できるか？
• RQ4 結果は異なる事前分布の選択にどの程度感度を示し、推論および規制的解釈にどのような影響を与えるか？
• RQ5 主群アプローチは、中間イベントが発生する状況において、意図した治療効果または複合推定量の有効かつ解釈可能な代替手段としてどの程度有効か？

主な発見

• ベイズ的手法により、EXPAND試験において治療割付に関わらず再発しないと予想される患者の主群における治療効果が、成功裏に推定された。
• 再発なし主群における障害進行のハザード比は0.79（95%信頼区間：0.65–0.95）であり、主な意図した治療効果の結果と整合的でありながら、より的を射た因果的解釈が可能であった。
• 感度分析の結果、異なる事前分布仕様に対しても結果が頑健であることが示され、主群推定量の信頼性が裏付けられた。
• 情報的事前分布の使用により、計算の安定性が向上し、広範な事前分布よりも不必要な情報性が低減された。
• 二値アウトカムと中間イベントを伴う大規模で現実世界の臨床試験環境において、本手法の実用的妥当性が示された。
• 本手法はICH E9(R1)指針と整合し、生物学的および臨床的に意味のあるサブグループにおける治療効果評価の規制対応可能なフレームワークを提供する。