[論文レビュー] Bayesian inference of a non-local proliferation model

Zuzanna Szymańska, Jakub Skrzeczkowski+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 10, 2021

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 42被引用数 12

ひとこと要約

本稿では、癌細胞コロニーの非局所的増殖モデルを提案し、古典的な局所的ロジスティック成長を、人工的拡散を回避して空間的拡張をよりよく捉える非局所的積分項に置き換える。実験的球状体データを用いたベイズ推論により、増殖率とカーネル半径を正確に推定でき、その結果、例えば推定されたカーネルサイズが腫瘍内酸素拡散限界と整合的であるなど、強い生物学的妥当性を示している。

ABSTRACT

From a systems biology perspective the majority of cancer models, although interesting and providing a qualitative explanation of some problems, have a major disadvantage in that they usually miss a genuine connection with experimental data. Having this in mind, in this paper, we aim at contributing to the improvement of many cancer models which contain a proliferation term. To this end, we propose a new non-local model of cell proliferation. We select data which are suitable to perform a Bayesian inference for unknown parameters and we provide a discussion on the range of applicability of the model. Furthermore, we provide proof of the stability of a posteriori distributions in total variation norm which exploits the theory of spaces of measures equipped with the weighted flat norm. In a companion paper, we provide a detailed proof of the well-posedness of the problem and we investigate the convergence of the EBT algorithm applied to solve the equation.

研究の動機と目的

• 癌モデルと実験的データとの間の接続不足に対処するため、より生物学的に根拠のある増殖モデルを開発すること。
• 局所的ロジスティック成長を非局所的積分項に置き換えることで、既存の癌侵襲モデルを改善すること。
• 多細胞球状体成長データを用いたベイズ推論により、信頼性の高いパラメータ推定を可能にすること。
• 非局所的増殖モデルの文脈において、事後分布の理論的安定性を確立すること。
• 3つの細胞株からの実験データとのキャリブレーションを通じて、モデルの適用可能性を検証すること。

提案手法

• 非局所的増殖モデルの提案：∂ₜn(x,t) = α(k∗n)(x,t)(1−n(x,t)) ここで k はコンパクトな台を持つ回転対称カーネルである。
• 正規化された特徴関数カーネルの使用：K(|x|) = 3/(4πσₖ³) ⋅ 1_{[0,σₖ]}(|x|)，σₖ はカーネル半径である。
• 対称性を活用し計算効率を向上させるために、モデルを極座標に変換する。
• 実験的球状体径測定値に基づく尤度モデルを用いたベイズ推論を適用する。
• 事後分布サンプリングに、付録Cに詳細記載されたメトロポリス・ハスティングスMCMCアルゴリズムを採用する。
• 測度空間上での重み付きフラットノルム理論を用いて、全 variation 範囲における事後分布の安定性を証明する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 局所的ロジスティックモデルと比較して、非局所的増殖項は癌細胞コロニーの空間的拡張をよりよく記述できるか？
• RQ2 ベイズ推論は、実験的球状体成長データから増殖率 α とカーネル半径 σₖ をどれほど正確に推定できるか？
• RQ3 提案された非局所的モデルの適用範囲は、生物学的妥当性およびデータ適合性の観点からどの程度か？
• RQ4 データまたはモデル仮定の摂動に対して、モデルパラメータの事後分布は安定しているか？
• RQ5 推定されたカーネルサイズは、腫瘍内酸素輸送などの既知の生物学的拡散限界と意味的に関連づけられるか？

主な発見

• B-16マウスメラノーマ細胞の推定カーネル半径（σₖ ≈ 0.0342）は約68 µmに相当し、腫瘍内での既知の酸素拡散限界と良好な定量的整合性を示している。
• L-5178Y細胞では、増殖率 α ≈ 1.7264 が得られ、細胞倍加時間が約10時間に相当し、生物学データベースに報告された値と一致している。
• V-79およびB-16細胞では、それぞれ α ≈ 0.3603 および 0.3616 が得られ、分裂時間が約46時間に相当し、通常のコロニー成長と整合する2.5〜2.8倍の遅延が示唆されている。
• 本モデルは、3つの細胞株すべてにおいて球状体成長ダイナミクスを正確に予測しており、パラメータ推定に過剰適合（オーバーフィッティング）は観察されなかった。
• 事後分布は全 variation 範囲で安定しており、提示されたモデル下でのベイズ推論の信頼性を支持している。
• 本モデルは、新生血管形成によって駆動される腫瘍成長様式に一致する、固体腫瘍の外側の生存層に限定された増殖を記述するのに適している。