[論文レビュー] Bayesian Optimization for Synthetic Gene Design

Javier González, Joseph Longworth+2 more|arXiv (Cornell University)|May 7, 2015

Advanced Multi-Objective Optimization Algorithms被引用数 14

ひとこと要約

本稿では、哺乳動物細胞における転写および翻訳速度をモデル化する多出力ガウス過程を用いた合成遺伝子設計のためのベイジアン最適化フレームワークを提案する。多タスクの獲得関数を最適化し、評価関数を用いて候補配列をランク付けすることで、10個の難易度の高い発現遺伝子について実験的検証で元の配列を上回る、タンパク質発現効率が向上した遺伝子配列を同定した。

ABSTRACT

We address the problem of synthetic gene design using Bayesian optimization. The main issue when designing a gene is that the design space is defined in terms of long strings of characters of different lengths, which renders the optimization intractable. We propose a three-step approach to deal with this issue. First, we use a Gaussian process model to emulate the behavior of the cell. As inputs of the model, we use a set of biologically meaningful gene features, which allows us to define optimal gene designs rules. Based on the model outputs we define a multi-task acquisition function to optimize simultaneously severals aspects of interest. Finally, we define an evaluation function, which allow us to rank sets of candidate gene sequences that are coherent with the optimal design strategy. We illustrate the performance of this approach in a real gene design experiment with mammalian cells.

研究の動機と目的

• 高次元の配列空間における遺伝子設計の非可解最適化問題に対処すること。
• 生物学的に意味のある遺伝子特徴を用いて、転写および翻訳速度を捉える細胞行動のサーヴェイモデルを構築すること。
• 設計ルールだけでなく、最適設計戦略と整合性を持つランク付きの候補遺伝子配列を生成するフレームワークを構築すること。
• 3,810個の哺乳動物細胞遺伝子からの実験データを用いて、手法を検証すること。

提案手法

• 多出力ガウス過程が、線形および平方指数成分から成るカーネルと相関領域行列を用いて、遺伝子特徴の関数として転写および翻訳速度をモデル化する。
• 獲得関数は両方の速度の平均値を基準として期待改善に基づくものであり、多目的最適化における探索と活用のバランスをとる。
• 評価関数は、最適設計ルールとの整合性を重み付きL1距離で評価し、候補遺伝子配列を順位付けする。
• 特徴表現にはコドン頻度、遺伝子長、GC/AT含有率、GC/AT比が含まれ、遺伝子配列から抽出される。
• フレームワークはベイジアン最適化により逐次的に新しい配列を選択し、実験データでモデルを更新し、設計ルールを洗練させる。
• 文字列レベルの再結合戦略により、同じアミノ酸をコードする入れ替え可能なコドンで置換することで、1つの標的遺伝子あたり1,000個のランダム配列を生成する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ベイジアン最適化は、高次元かつ離散的な遺伝子配列空間を効果的に探索し、タンパく質発現を向上させることができるか？
• RQ2 サーヴェイモデルを用いて、転写および翻訳速度の多目的最適化をどのようにバランスさせるか？
• RQ3 特徴に基づくサーヴェイモデルと評価関数を組み合わせることで、生物学的に妥当な遺伝子配列を生成し、元の設計を上回る性能を達成できるか？
• RQ4 モデルによる予測性能は、哺乳動物細胞における実際の実験結果とどの程度一致するか？

主な発見

• 本手法は、10個の難易度の高い発現遺伝子において、タンパク質発現効率を向上させる遺伝子設計ルールを効果的に同定した。
• 10件すべての事例において、評価関数によりランク付けされた最良の再結合配列が、実験的タンパク質発現において元の遺伝子を上回った。
• 最良の再結合配列の予測性能は、実際の実験値とよく一致しており、95％信頼区間が観測結果をカバーした。
• ARDカーネルの逆長尺度から、翻訳効率に最も影響を与えるコドン頻度および特徴が特定された。
• 期待改善に基づく多タスク獲得関数の使用により、性能が優れた設計空間の領域へ効果的に探索が誘導された。
• モデル予測と実験的検証を統合することで、本フレームワークはスケーラビリティと実用性を示した。