[論文レビュー] Bayesian Semiparametric Estimation of Cancer-Specific Age-at-Onset Penetrance With Application to Li-Fraumeni Syndrome

Seung Jun Shin, Ying Yuan+3 more|arXiv (Cornell University)|Jan 6, 2017

Epigenetics and DNA Methylation参考文献 29被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、家族構造、欠損した遺伝子情報、および選択バイアスを考慮して、Li-Fraumeni症候群におけるがん特異的発症年齢の発現率を推定するためのベイジアン半パラメトリック競合リスクモデルを提案する。この手法は、柔軟なベースラインハザード推定にベルンシュタイン多項式を用い、家族単位の尤度とガンマフレイリティを組み合わせており、186家族からなる大規模で長期追跡されたコホートにおいて、パラメトリックな代替手法に比べ優れた適合度と予測性能を示している。

ABSTRACT

Penetrance, which plays a key role in genetic research, is defined as the proportion of individuals with the genetic variants (i.e., genotype) that cause a particular trait and who have clinical symptoms of the trait (i.e., phenotype). We propose a Bayesian semiparametric approach to estimate the cancer-specific age-at-onset penetrance in the presence of the competing risk of multiple cancers. We employ a Bayesian semiparametric competing risk model to model the duration until individuals in a high-risk group develop different cancers, and accommodate family data using family-wise likelihoods. We tackle the ascertainment bias arising when family data are collected through probands in a high-risk population in which disease cases are more likely to be observed. We apply the proposed method to a cohort of 186 families with Li-Fraumeni syndrome identified through probands with sarcoma treated at MD Anderson Cancer Center from 1944 to 1982. Supplementary materials for this article are available online.

研究の動機と目的

• Li-Fraumeni症候群（LFS）における、複数のがんの競合リスクを考慮したがん特異的発症年齢の発現率を推定すること。
• 高リスク集団から早期発症の肉腫患者（プロバンズ）を介して抽出されたデータに起因する選択バイアスを解消すること。
• 欠損した遺伝子情報を持つ家族データを、家族単位の尤度とフレイリティモデルを用いてモデル化すること。
• 適合度と予測精度を向上させる非パラメトリックなベースラインハザードの柔軟なアプローチを開発すること。
• TP53変異キャリアに対する個別化されたリスク評価に役立つ信頼性の高い発現率推定値を提供すること。

提案手法

• ベルンシュタイン多項式を用いてベースラインハザード関数を非パラメトリックに推定するベイジアン半パラメトリック競合リスクモデルを採用する。
• がん発症年齢の家族内相関を補正するため、ガンマフレイリティを組み込む。
• 未観測の遺伝子型を統合し、完全な家系図情報を活用するため、家族単位の尤度を用いる。
• 欠損した遺伝子情報の処理と事後分布の推定に、データ拡張を伴うMCMCサンプリングを適用する。
• プロバンズの肉腫診断を条件とする選択バイアス補正尤度を用いてバイアスを是正する。
• モデル比較と選択に、疑似周辺尤度（PsML）とデバイアス情報基準（DIC）を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高リスクな遺伝性コホートにおいて、競合リスクが存在する状況で、特定のがんの発症年齢発現率をどのように推定できるか。
• RQ2 データ収集が早期発症の肉腫プロバンズを介して行われる場合、選択バイアスが発現率推定に与える影響は何か。
• RQ3 家族構造と欠損した遺伝子情報の組み込みが、発現率推定の正確性と精度に与える影響は何か。
• RQ4 指数分布、ワイブル分布、区分的定数、ベルンシュタイン多項式のうち、どのベースラインハザードモデルが最も適合度と予測性能を発揮するか。
• RQ5 フレイリティ項を含めることでモデル適合度がどの程度向上するか。これは家族内相関を示唆する。

主な発見

• 提案されたベルンシュタイン多項式に基づくモデルは、DIC（2983.7）が最小で、PsML（-1499.689）が最大となり、指数分布、ワイブル分布、区分的定数モデルに比べ、優れたモデル適合度と予測能力を示した。
• ガンマフレイリティの導入によりモデル適合度はわずかに向上したが、これは家族内相関が弱いことを示しており、フレイリティ分布における大きな分散成分（ν）の推定値と整合的であった。
• 事前分布の感度に強く依存せず、γm,kおよびνkのための平坦な事前分布、弱情報的事前分布、中程度情報的事前分布のすべてにおいて、結果が安定していた。
• 本モデルは選択バイアスを効果的に是正でき、肉腫プロバンズが多く含まれるコホートからも偏りのない推論が可能であった。
• 家族単位の尤度を用いて、すべての可能な遺伝子型を統合することで、欠損した遺伝子情報に対しても、拡張家系図からの情報の最大限の活用が実現された。
• クロスバリデーションによるROC曲線とモデル比較指標により、本手法が適合度と予測性能の両面で代替手法を上回っていることが確認された。