[論文レビュー] Bayesian Sparse Mediation Analysis with Targeted Penalization of Natural Indirect Effects

Yanyi Song, Xiang Zhou+10 more|arXiv (Cornell University)|Aug 14, 2020

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 12被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、自然間接効果（NIE）を直接罰則化することで、アクティブなメディエーターを同定する高次元メディエーション解析のための2つの新しいベイジアン手法—GMM および PTG—を提案する。構造的事前分布を用いて曝射−メディエーターおよびメディエーター−アウトカム効果を同時にモデル化することで、選択および推定の精度が向上し、シミュレーションでは既存手法に比べ最大30%のパワー向上を達成した。また、MESAおよびLIFECODESコhortにおいて生物学的に関連するメディエーターを同定した。

ABSTRACT

Causal mediation analysis aims to characterize an exposure's effect on an outcome and quantify the indirect effect that acts through a given mediator or a group of mediators of interest. With the increasing availability of measurements on a large number of potential mediators, like the epigenome or the microbiome, new statistical methods are needed to simultaneously accommodate high-dimensional mediators while directly target penalization of the natural indirect effect (NIE) for active mediator identification. Here, we develop two novel prior models for identification of active mediators in high-dimensional mediation analysis through penalizing NIEs in a Bayesian paradigm. Both methods specify a joint prior distribution on the exposure-mediator effect and mediator-outcome effect with either (a) a four-component Gaussian mixture prior or (b) a product threshold Gaussian prior. By jointly modeling the two parameters that contribute to the NIE, the proposed methods enable penalization on their product in a targeted way. Resultant inference can take into account the four-component composite structure underlying the NIE. We show through simulations that the proposed methods improve both selection and estimation accuracy compared to other competing methods. We applied our methods for an in-depth analysis of two ongoing epidemiologic studies: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and the LIFECODES birth cohort. The identified active mediators in both studies reveal important biological pathways for understanding disease mechanisms.

研究の動機と目的

• 数千もの潜在的メディエーター（例：DNAm、バイオマーカー）が測定される高次元設定において、アクティブなメディエーターを同定する課題に対処すること。
• 単変量メディエーション解析および標準的な正則化手法の限界を克服し、経路係数を別々に罰則化するのではなく、間接効果自体に焦点を当てた手法を提供すること。
• 曝射−メディエーターおよびメディエーター−アウトカム効果を同時にモデル化するベイジアンフレームワークを構築し、NIE（積）の直接罰則化を可能にすることで、メディエーターの選択を改善すること。
• 複雑で高次元のオミックスデータにおいて、強い間接効果を示すメディエーターを同定する際の統計的パワーの向上および推定バイアスの低減を図ること。

提案手法

• 曝射−メディエーターおよびメディエーター−アウトカム効果を同時にモデル化する2つの連合事前分布モデルを提案：4成分ガウス混合事前分布（GMM）および積閾値ガウス事前分布（PTG）。
• 曝射−メディエーターおよびメディエーター−アウトカムの経路係数の積として定義される自然間接効果（NIE）に対して、メディエーターの4グループ構造を反映した構造的事前分布を用いてターゲット化された罰則を実装する。
• アクティブなメディエーターの同定基準として、中央値包含確率（PIP）0.5を用いる。シミュレーションにより、誤発見率（FDR）の制御が有効であることを検証した。
• 階層的事前分布を用いて、高次元設定下でアクティブなメディエーターの同時推定と選択を可能にするスパース化および変数選択を統合する。
• MESAおよびLIFECODESコhortの実データに本手法を適用し、健康アウトカムと関連するDNAmおよびバイオマーカーのメディエーターを分析する。
• Lasso、SCAD、ベイジアン変数選択などの競合手法と比較するためのシミュレーションスタディを実施し、NIEの選択および推定精度に注目する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ターゲット化された自然間接効果（NIE）の罰則化を伴うベイジアン連合モデリングは、高次元メディエーション解析においてアクティブなメディエーターの同定を改善できるか？
• RQ2 本手法は、既存の罰則化およびベイジアン手法と比較して、真の非ゼロメディエーターの選択においてパワーおよび正確性に優れているか？
• RQ3 MESAおよびLIFECODESの高次元オミックスデータに本手法を適用した際、どのような生物学的経路が明らかになったか？
• RQ4 中央値包含確率（PIP = 0.5）が、この文脈における誤発見率（FDR）の制御にどの程度有効であったか？
• RQ5 メディエーター間の相関が、本手法の性能にどの程度影響を及ぼし、今後のモデルでどのようによりよく組み込むことができるか？

主な発見

• GMMおよびPTG手法は、シミュレーションスタディにおいて、競合手法に比べ最大30%高い統計的パワーを示し、真の非ゼロメディエーターの同定に優れた性能を発揮した。
• MESAコhortでは、地域社会的経済的地位がBMIに及ぼす影響を媒介する8〜10の主要なDNAm部位および周辺遺伝子（例：NFE2L1、PTK2、CREB1）を同定した。
• LIFECODESコhortでは、胎児期のフタル酸エステル露出と妊娠期間との間に、12(13)-EpoMEおよび9-oxoODEが有意なメディエーターとして同定され、酸化的ストレスおよび炎症経路における役割が示唆された。
• 特に間接効果が中程度から強い場合に、本手法は既存のベイジアンおよび頻度主義的手法を上回り、選択の正確性および推定バイアスの低減の両面で優れた性能を示した。
• 中央値包含確率（PIP = 0.5）を同定基準として用いることで、誤発見率（FDR）の制御が有効であることが、シミュレーション実験により裏付けられた。
• 本手法は、代謝および炎症関連特性に対するDNAm媒介効果といった生物学的に妥当なメディエーション経路を明らかにした。これは、バイオソーシャルおよび疫学的研究における実用性を支持するものである。