[論文レビュー] Bayesian Weighted Mendelian Randomization for Causal Inference based on Summary Statistics

Jia Zhao, Jingsi Ming+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 26, 2018

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 84被引用数 10

ひとこと要約

本稿では、多因子的効果と多因性を、外れ値検出を伴う加重尤度を用いたベイジアン階層モデルで統合的にモデル化する、GWAS要約統計を用いた因果推論のための新規手法であるベイジアン重み付きメンデル的ランダム化（BWMR）を提案する。BWMRは、既存手法に比べて頑健性と計算的安定性が向上し、シミュレーションにおいて優れた性能を示し、実データにおいて代謝産物と複雑な形質の間の新たな因果関係を同定した。

ABSTRACT

The results from Genome-Wide Association Studies (GWAS) on thousands of phenotypes provide an unprecedented opportunity to infer the causal effect of one phenotype (exposure) on another (outcome). Mendelian randomization (MR), an instrumental variable (IV) method, has been introduced for causal inference using GWAS data. Due to the polygenic architecture of complex traits/diseases and the ubiquity of pleiotropy, however, MR has many unique challenges compared to conventional IV methods. We propose a Bayesian weighted Mendelian randomization (BWMR) for causal inference to address these challenges. In our BWMR model, the uncertainty of weak effects owing to polygenicity has been taken into account and the violation of IV assumption due to pleiotropy has been addressed through outlier detection by Bayesian weighting. To make the causal inference based on BWMR computationally stable and efficient, we developed a variational expectation-maximization (VEM) algorithm. Moreover, we have also derived an exact closed-form formula to correct the posterior covariance which is often underestimated in variational inference. Through comprehensive simulation studies, we evaluated the performance of BWMR, demonstrating the advantage of BWMR over its competitors. Then we applied BWMR to make causal inference between 130 metabolites and 93 complex human traits, uncovering novel causal relationship between exposure and outcome traits. The BWMR software is available at https://github.com/jiazhao97/BWMR.

研究の動機と目的

• GWASの要約統計を用いたメンドル的ランダム化（MR）における多因子的性と広範な多因性の課題に対処すること。
• 多因子的構造に起因する弱い遺伝的効果の不確実性を考慮しつつ、計算的に安定で効率的な手法を開発すること。
• ベイジアン外れ値検出と重み付けを用いて水平的多因性を是正し、因果推定の妥当性を向上させること。
• SNP-暴露効果の不確実性と多因的影響を統合する統一された統計枠組みを提供すること。
• 個別データを必要とせず、数千の形質を含む大規模なMR研究においても信頼できる因果推論を可能にすること。

提案手法

• BWMRは、多因子的性に起因する弱いSNP-暴露効果の不確実性を組み込むベイジアン階層モデルを採用する。
• 水平的多因性効果が大きいSNPを外れ値として検出し、それらの重みを低減するためのベイジアン重み付け方式を用いる。
• 事後分布推定における計算的効率性と安定性を確保するため、変分期待最大化（VEM）アルゴリズムを開発した。
• 通常の変分推論で低く抑えられがちな事後共分散行列の正確な閉形式補正を導出した。
• SNPを道具的変数として選択する基準として、p値の閾値（5×10⁻⁸）を用い、GWASの要約統計（効果量と標準誤差）を用いる。
• 弱い遺伝的効果と多因的バイアスの両方を調整しながら、因果効果の同時推定を可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多因子的性に起因し、複数のSNPが弱いが非ゼロの効果を持つ場合、MRにおける因果推論をどのように改善できるか？
• RQ2 ベイジアン重み付けは、要約統計に基づくMRにおける水平的多因性を効果的に検出し是正できるか？
• RQ3 共分散補正を施した変分推論アプローチは、高次元MR設定において安定的かつ正確な事後分布推定を提供できるか？
• RQ4 実際の遺伝的構造を想定した条件下で、BWMRはEgger、GSMR、RAPSなどの既存手法と比較して、第1種の過誤制御と統計的検出力の両面で優れているか？
• RQ5 実世界のGWASデータを用いたBWMRは、代謝産物と複雑なヒト形質の間でどのような新たな因果関係を明らかにできるか？

主な発見

• シミュレーション研究において、BWMRはEgger、GSMR、RAPSに比べてバイアスが低く、第1種の過誤制御が優れていた。
• CADがM.LDL.Cに与える因果効果について、BWMRではp値が49.46%（有意でない）であったのに対し、RAPS（p = 0.0557）とEgger（p = 0.3690）は有意性の判断が不確かであり、より良好な過誤制御を示した。
• 初潮年齢がS.VLDL.Cに与える影響を分析した際、BWMRは安定した推定値（β̂ = 0.0082）と低標準誤差（0.0436）を得たが、Eggerは選択バイアスにより高い不安定性を示した。
• ボンフェローニ補正を適用した後、BWMRは130種の代謝産物と93種の複雑な形質に有意な因果関係を同定し、新たな生物学的知見を明らかにした。
• BWMRのソフトウェア実装は300回の繰り返し実行において安定していたが、RAPSは一部の推定値で最大50以上の差を示し、数値的不安定性を示した。
• 正確な共分散補正式は、変分推論で一般的に見られる事後分散の低減を著しく改善し、推定精度を向上させた。