[論文レビュー] Benchmarking Generated Poses: How Rational is Structure-based Drug Design with Generative Models?

Charles B. Harris, Kieran Didi+5 more|arXiv (Cornell University)|Aug 14, 2023

Protein Structure and Dynamics被引用数 20

ひとこと要約

本論文はPoseCheckを、構造ベースの薬物設計における生成結合ポーズを評価する生物物理学的ベンチマークスイートとして紹介し、生成ポーズがしばしば物理的違反を含み、リドッキングがこれらの問題を覆い隠す可能性があることを示している。

ABSTRACT

Deep generative models for structure-based drug design (SBDD), where molecule generation is conditioned on a 3D protein pocket, have received considerable interest in recent years. These methods offer the promise of higher-quality molecule generation by explicitly modelling the 3D interaction between a potential drug and a protein receptor. However, previous work has primarily focused on the quality of the generated molecules themselves, with limited evaluation of the 3D molecule \emph{poses} that these methods produce, with most work simply discarding the generated pose and only reporting a "corrected" pose after redocking with traditional methods. Little is known about whether generated molecules satisfy known physical constraints for binding and the extent to which redocking alters the generated interactions. We introduce PoseCheck, an extensive analysis of multiple state-of-the-art methods and find that generated molecules have significantly more physical violations and fewer key interactions compared to baselines, calling into question the implicit assumption that providing rich 3D structure information improves molecule complementarity. We make recommendations for future research tackling identified failure modes and hope our benchmark can serve as a springboard for future SBDD generative modelling work to have a real-world impact.

研究の動機と目的

• SBDDにおける2D分子指標を超えた生成結合ポーズの質を評価する。
• 3D生成モデルが結合時の既知の生物物理的制約を満たしているかを評価する。
• リドッキングがポーズの質と相互作用の正確さに及ぼす影響を特徴づける。
• 現在のSBDD生成法の失敗モードを識別し、SBDD生成法の改善に向けた提案を提供する。

提案手法

• PoseCheckを導入し、生成ポーズとリドック済みポーズのパイプライン全体およびコンポーネント別の指標を提供する。
• 相互作用指紋付け（ProLIF）を用いて、水素結合、vdW接触、疎水性相互作用を比較する。
• van der Waals半径を基に0.5 Åの許容差で立体障害を定量化する。
• RDKitのUFFを用いた緩和ポーズと生成ポーズの差によるひずみエネルギーを計算する。
• CrossDocked2020テストセット上でFive methodsの間の生成ポーズとリドックポーズのRMSDをQuickVina2で評価する。
• 生成ポーズとCrossDocked参考ポーズを比較するために、水素結合および他の相互作用を分析する。

Figure 1: Top: Overview of a conventional pipeline of SBDD with 3D generative modelling. A generative model is usually trained using experimental or synthetic protein-ligand complexes, from which new molecules and poses can be sampled de novo . Typically, generated poses are discarded and redocked i

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生成ポーズは、水素結合、立体適合性といった生物物理的制約を、CrossDocked参考ポーズと同等の頻度で満たしているか。
• RQ2 リドッキングは生成分子のポーズ品質と相互作用パターンにどのような影響を与えるか。
• RQ3 どのSBDD生成法が、より少ない衝突と低いひずみエネルギーで物理的に妥当なポーズを生むか。
• RQ4 現在の3D生成SBDDモデルの主要な失敗モードは何か。

主な発見

• 生成ポーズとリドックポーズの間のRMSDは全ての方法で高く（中央値は2 Åを下回らない）。
• 生成ポーズは基準値より水素結合供与体/受容体が著しく少なく、水素結合ネットワークが弱いことを示している。
• 立体衝突は拡散モデルでより多く見られ、リドッキングは厳しい衝突を減少させるが完全には排除しない。
• 生成ポーズのひずみエネルギーは、特に拡散モデルとLiGANでCrossDocked基準値より一般に高い。
• リドッキングは多くの場合、基本的なポーズの不適切さを修正するのではなく覆い隠す可能性がある。
• LiGANはリドッキング前の相互作用類似性は比較的良いが、リドッキング後には劣化する。

Figure 2: RSMD between the generated and redocked poses using the popular docking framework Vina. Left: Violin plots of all redocking RMSDs. CrossDocked violin is where we have redocking the poses from the original dataset. Right: Illustrative examples (generated in magenta, redocked in green). We o