[論文レビュー] Bi-Level Graph Neural Networks for Drug-Drug Interaction Prediction

Yunsheng Bai, Ken Gu+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 11, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 19被引用数 10

ひとこと要約

本稿では、分子構造表現（低レベルのグラフ）と薬物相互作用ネットワーク（高レベルのグラフ）を統合的に活用することで、薬物-薬物相互作用をモデル化する二重レベルのグラフニューラルネットワーク、Bi-GNNを提案する。両レベル間でメッセージパッシングを実行することにより、特に相互作用データがスパースな薬物において、従来手法を上回る最先端の性能を達成し、学習された埋め込みと真の相互作用パターンとの間に強い相関を示している。

ABSTRACT

We introduce Bi-GNN for modeling biological link prediction tasks such as drug-drug interaction (DDI) and protein-protein interaction (PPI). Taking drug-drug interaction as an example, existing methods using machine learning either only utilize the link structure between drugs without using the graph representation of each drug molecule, or only leverage the individual drug compound structures without using graph structure for the higher-level DDI graph. The key idea of our method is to fundamentally view the data as a bi-level graph, where the highest level graph represents the interaction between biological entities (interaction graph), and each biological entity itself is further expanded to its intrinsic graph representation (representation graphs), where the graph is either flat like a drug compound or hierarchical like a protein with amino acid level graph, secondary structure, tertiary structure, etc. Our model not only allows the usage of information from both the high-level interaction graph and the low-level representation graphs, but also offers a baseline for future research opportunities to address the bi-level nature of the data.

研究の動機と目的

• 生物学的リンク予測タスクにおいて、1つのグラフ構造レベルにのみ着目する従来のGNN手法の限界を解消すること。
• 分子レベルのグラフ表現と高レベルの相互作用ネットワークを統合的に活用することで、薬物-薬物相互作用（DDI）予測を改善すること。
• 内在的な分子特徴と体系的な相互作用パターンの両方を捉えるスケーラブルで汎用性の高いフレームワークを構築すること。
• 伝統的なモデルが近隣情報が限られるため苦戦するスパースな相互作用環境下での性能を評価すること。

提案手法

• フレームワークは二重レベルのグラフを構築する：低レベルのグラフは個々の薬物分子（例：原子と化学結合）を表し、高レベルのグラフは薬物間の相互作用をモデル化する。
• 低レベルのGNN（特にマルチスケールリードアウトを備えたGAT）は、アテンションベースのメッセージパッシングを用いて分子構造からグラフレベルの埋め込みを生成する。
• 高レベルのGNNは、低レベルのグラフからの埋め込みを相互作用ネットワーク全体にわたって伝搬させ、薬物間の情報交換を可能にする。
• 最終的なリードアウト層は、全結合ネットワークを用いて高レベルの表現を統合し、リンク予測を実行する。
• 従来のワンホット初期化ベースラインとは異なり、推論にトランスductiveおよびインダクティブの両方の設定をサポートする。
• 階層的なエンティティ構造をモデル化することで、タンパク質-タンパク質相互作用などの他の生物学的ネットワークに対しても拡張可能である。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 分子構造と薬物相互作用ネットワークを統合的にモデル化することで、単一レベルのGNNと比較してDDI予測性能が向上するか？
• RQ2 近隣情報が限られるスパースな相互作用履歴を示す薬物において、Bi-GNNはどのように性能を発揮するか？（従来手法が失敗する状況での評価）
• RQ3 学習された薬物埋め込みが、DDIネットワークにおける実際の相互作用パターンとどの程度相関しているか？
• RQ4 高レベルの相互作用グラフにおけるメッセージパッシングは、低レベルの分子表現学習だけに比べて、性能向上に寄与しているか？
• RQ5 ワンホット初期化モデルとは異なり、インダクティブ設定において未観測の薬物に対しても、Bi-GNNフレームワークは一般化性能を示せるか？

主な発見

• Bi-GNNはDDI予測において最先端の性能を達成し、すべてのベースライン、特にDecagon-OHを上回っている。特に低次数の領域で顕著な優位性を示している。
• ノード次数が低い状況において、Bi-GNNはDecagon-OHを顕著に上回り、スパースな相互作用ネットワークに対して高いロバストネスを示している。
• t-SNE可視化では、Bi-GNNとDecagon-OHは相互作用パターンに応じて薬物埋め込みがクラスタリングしているのに対し、LL-GNNの埋め込みはそのようなクラスタリングを示さない。
• 高レベルのメッセージパッシング機構が、低レベルの分子表現学習だけに比べて、性能向上により大きな寄与をしている。
• Bi-GNNはワンホット初期化モデルと異なり、推論時にトランスダクティブな初期化に依存しないため、未観測の薬物への一般化性能が優れている。
• 両レベルの統合により、特に既知の相互作用が少ない薬物（スパースネットワークで見過ごされがちな薬物）の表現学習が向上している。