[論文レビュー] Biallelic Mutation-Drift Diffusion in the Limit of Small Scaled Mutation Rates

Claus Vogl|arXiv (Cornell University)|Sep 8, 2014

Evolution and Genetic Dynamics被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、小規模なスケーリングされた突然変異率 ($\theta \ll 1$) の下で、二アレルルオチスに境界（0 および 1）でのみ突然変異が発生する境界突然変異拡散モデルを開発する。この仮定により、多様性を持つ内部領域のダイナミクスが単純化される。直交Gegenbauer多項式を用いて、時間に依存する遷移密度を導出するが、これはパラメータの変更（例えば、集団サイズや突然変異バイアス）に対しても有効であり、パラメータ変更時に再展開を必要としない標準的なJacobi多項式展開とは対照的に、計算的に効率的な代替手法を提供する。

ABSTRACT

The evolution of the allelic proportion $x$ of a biallelic locus subject to the forces of mutation and drift is investigated in a diffusion model, assuming small scaled mutation rates. The overall scaled mutation rate is parametrized with $θ=(μ_1+μ_0)N$ and the ratio of mutation rates with $α=μ_1/(μ_1+μ_0)=1-β$. The equilibrium density of this process is beta with parameters $αθ$ and $βθ$. Away from equilibrium, the transition density can be expanded into a series of modified Jacobi polynomials. If the scaled mutation rates are small, i.e., $θ\ll 1$, it may be assumed that polymorphism derives from mutations at the boundaries. A model, where the interior dynamics conform to the pure drift diffusion model and the mutations are entering from the boundaries is derived. In equilibrium, the density of the proportion of polymorphic alleles, \ie\ $x$ within the polymorphic region $[1/N,1-1/N]$, is $αβθ( frac1x+ frac1{1-x})= frac{αβθ}{x(1-x)}$, while the mutation bias $α$ influences the proportion of monomorphic alleles at 0 and 1. Analogous to the expansion with modified Jacobi polynomials, a series expansion of the transition density is derived, which is connected to Kimura's well known solution of the pure drift model using Gegenbauer polynomials. Two temporal and two spatial regions are separated. The eigenvectors representing the spatial component within the polymorphic region depend neither on the on the scaled mutation rate $θ$ nor on the mutation bias $α$. Therefore parameter changes, e.g., growing or shrinking populations or changes in the mutation bias, can be modeled relatively easily, without the change of the eigenfunctions necessary for the series expansion with Jacobi polynomials.

研究の動機と目的

• 小規模なスケーリングされた突然変異率 ($\\theta \\ll 1$) の下で、多様性が主に境界での突然変異によって維持される状況における二アレルル突然変異-遺伝子ドリフト過程の解析を単純化すること。
• 集団サイズや突然変異バイアスなどのパラメータが変化する際、固有関数（例えば、修正されたJacobi多項式）を再展開する必要があるという計算上の負担を軽減すること。
• パラメータの変更に対しても有効なまま、直交Gegenbauer多項式を用いた遷移密度の展開を構築し、集団の拡大・縮小や突然変異バイアスの変化を効率的にモデル化すること。
• 極限 $N \\to \\infty$ において、境界突然変異モデルが既存の理論的枠組み（例：Ewens-Watterson推定量やPoisson Random Fieldモデル）と同等であることを示し、それらと接続すること。
• 特に中程度のサンプルサイズ $M$ の場合に、アレルル頻度の同時分布および事後分布に対して正確で解析的に取り扱える解を提供すること。

提案手法

• スケーリングされたパラメータ $\theta = (\mu_1 + \mu_0)N$ および $\alpha = \mu_1 / (\mu_1 + \mu_0)$ を用いて、二アレルル突然変異-遺伝子ドリフト拡散モデルを再定式化し、$\theta \ll 1$ を仮定する。
• 突然変異が内部領域ではなく、境界（0 および 1）でのみ発生すると仮定する。これにより、多様性領域 $[1/N, 1-1/N]$ 内の内部ダイナミクスは純粋なドリフトに従い、遷移密度は $\alpha\beta\theta / [x(1-x)]$ に比例する。
• 直交Gegenbauer多項式を用いた遷移密度の級数展開を導出する。これらは平衡密度に関して直交しており、$\theta$ や $\alpha$ に依存しない。
• 展開係数の時間発展を表す線形常微分方程式系を定式化し、固有値 $\lambda_i$ とスケーリングされた突然変異率 $\theta$ を含む指数関数の形で解を表現する。
• 初期条件 $\tau_i(0) = \bar{c}_i$ を用いて常微分方程式を解き、奇数および偶数の $i$ に対して明示的な時間依存係数を導出する。パラメータの変更に伴う一時的な挙動も得られる。
• 平衡解がパラメータ $\alpha\theta$ および $\beta\theta$ のベータ分布に一致することを示し、$\theta$ が小さい場合に、周辺分布が一般モデルのベータ-二項分布複合分布の1次近似と一致することを確認する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 小規模なスケーリングされた突然変異率 ($\theta \ll 1$) の下で、二アレルル突然変異-遺伝子ドリフト拡散過程をどのように単純化できるか？
• RQ2 状態空間全体ではなく境界（0 および 1）でのみ突然変異が発生すると仮定した場合、遷移密度の解析的形はどのようなものか？
• RQ3 集団サイズや突然変異バイアスなどのパラメータ変更をモデル化する際、修正されたJacobi多項式と比較して、Gegenbauer多項式がなぜ優れているのか？
• RQ4 境界突然変異モデルは、特に $N \to \infty$ の極限において、完全な突然変異-遺伝子ドリフトモデルの平衡および一時的ダイナミクスをどの程度正確に再現できるか？
• RQ5 Gegenbauerに基づく展開は、有限サンプルサイズにおけるアレルル頻度の正確な同時分布および事後分布を生成できるか？また、数値グリッドベースの手法と比較してどう異なるか？

主な発見

• 多様性領域におけるアレルル頻度 $x$ の平衡密度は、$\alpha\beta\theta / [x(1-x)]$ に比例し、境界からの距離に反比例し、$x$ と $1-x$ に対して対称的である。
• 内部ダイナミクスは純粋なドリフトに従い、Gegenbauer多項式を用いた展開の固有関数は $\theta$ や $\alpha$ に依存しないため、パラメータ不変の展開が可能になる。
• 展開係数の時間発展は、指数関数 $e^{-\theta t}$ および $e^{-\lambda_i t}$ を含む明示的な解を持つ線形常微分方程式系によって支配され、突然変異バイアスの変更に伴い、偶数モードで一時的に確率質量が増加する挙動が観察される。
• 小規模な $\theta$ の下で、境界突然変異モデルにおけるアレルル頻度の周辺分布は、一般モデルのベータ-二項分布複合分布の1次近似と一致し、一貫性が確認される。
• Gegenbauer多項式を用いた解法は、サンプルサイズ $M$ に対して正確に同時分布および事後分布を再現でき、$\delta a\delta i$ に見られるようなグリッドベースの数値手法に比べて計算的に効率的である。
• 極限 $N \to \infty$ において、境界でのみ突然変異が発生するという仮定が正当化され、離散的なMoranモデルの根拠（多様性領域に長く滞在しないこと）はもはや成り立たないが、それでも妥当である。