[論文レビュー] Bifurcation analysis and global dynamics of a mathematical model of antibiotic resistance in hospitals

Xiuli Cen, Zhilan Feng+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 27, 2016

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models参考文献 1被引用数 3

ひとこと要約

本稿は、スーパインフェクションを含む病院における抗生物質耐性伝播モデルについて、きめ細やかな解析的考察を提示する。侵入基本再生産数 ℛₐᵣ を導入し、スーパインフェクションが存在する場合に ℛₐᵣ = 1 で後退分岐が発生しうることを証明している。主な発見は、二つの内部均衡が存在する二重安定現象が発生する臨界閾値 ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 の存在であり、これは制御策を複雑にし、耐性菌の再発生を防ぐために特定のパラメータに焦点を当てる重要性を浮き彫りにしている。

ABSTRACT

Antibiotic-resistant bacteria has posed a grave threat to public health by causing a number of nosocomial infections in hospitals. Mathematical models have been used to study the transmission of antibiotic-resistant bacteria within a hospital and the measures to control antibiotic resistance in nosocomial pathogens. Studies presented in \cite{LBL,LB} have shown great value in understanding the transmission of antibiotic-resistant bacteria in a hospital. However, their results are limited to numerical simulations of a few different scenarios without analytical analysis of the models in all biologically feasible parameter regions. Bifurcation analysis and identification of the global stability conditions are necessary to assess the interventions which are proposed to limit nosocomial infection and stem the spread of antibiotic-resistant bacteria. In this paper we study the global dynamics of the mathematical model of antibiotic resistance in hospitals in \cite{LBL,LB}. The invasion reproduction number $\mathcal R_{ar}$ of antibiotic-resistant bacteria is introduced. We give the relationship of $\mathcal R_{ar}$ and two control reproduction numbers of sensitive bacteria and resistant bacteria ($\mathcal R_{sc}$ and $\mathcal R_{rc}$). More importantly, we prove that a backward bifurcation may occur at $\mathcal R_{ar}=1$ when the model includes superinfection which is not mentioned in \cite{LB}. That is, there exists a new threshold $\mathcal R_{ar}^c$, and if $\mathcal R_{ar}^c

研究の動機と目的

• スーパインフェクションを含む病院における抗生物質耐性モデルのグローバルダイナミクスを解析的に調査し、これまでの数値的手法に限った研究を拡張すること。
• 後退分岐が発生する条件を特定すること。これは、ℛₐᵣ < 1 であっても複数のエンドミック均衡が存在する可能性を生じる。
• 臨界閾値 ℛₐᵣᶜ が患者の入院率、治療使用量、感染伝播率などの主要な疫学的および治療パラメータにどのように依存するかを特定すること。
• 病院環境における抗生物質耐性菌の消滅または抑制を実現するための解析的基準を提示すること。

提案手法

• 病院内における感受性および耐性細菌株の伝播ダイナミクスをモデル化する常微分方程式系に対して、形式的な分岐解析を実施する。
• 抵抗性株の拡散可能性を評価するための侵入基本再生産数 ℛₐᵣ を導出し、それと制御基本再生産数 ℛₛc および ℛᵣc の関係を確立する。
• X = 1 - S - R の代入により、系の平面的還元を実施し、S および R についての2つの方程式にモデルを単純化する。
• 解析的証明を用いて、スーパインフェクション（σ > 0）が含まれる場合に ℛₐᵣ = 1 で後退分岐が発生し、ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 の範囲で複数の内部均衡が存在することを示す。
• 数値シミュレーションを用いた感度分析とパラメータ依存性解析により、ℛₐᵣᶜ が m, μ, τ₁, τ₂, β, σ, c にどのように変化するかを調査する。
• 感度分析にラテンハイパーキューブサンプリングを適用し、耐性キャリアの頻度に与えるパラメータの影響を順位付けする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 抗生物質耐性モデルにおいて、どのような条件下で後退分岐が発生するのか。また、スーパインフェクションはこの現象にどのように影響を与えるか。
• RQ2 侵入基本再生産数 ℛₐᵣ と制御基本再生産数 ℛₛc および ℛᵣc の関係は何か。
• RQ3 臨界閾値 ℛₐᵣᶜ が複数のエンドミック均衡の存在に与える影響は何か。また、疾病制御にどのような含意をもたらすか。
• RQ4 どのモデルパラメータが ℛₐᵣᶜ の大きさに最も顕著に影響を与えるか。また、それらはどのように標的化され、持続的伝播を防ぐために利用できるか。

主な発見

• スーパインフェクション（σ > 0）が含まれる場合、ℛₐᵣ = 1 で後退分岐が発生し、ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 の範囲で複数の内部均衡が存在する可能性が生じる。
• 入院患者のうち感受性菌で既にキャリアである割合（m）が高くなると、臨界閾値 ℛₐᵣᶜ が増加し、二重安定の範囲が狭まる。
• 主な感染伝播率 β が増加するにつれて ℛₐᵣᶜ は減少するが、β* 以上の閾値を超えて初めて存在するため、非単調な依存関係を示す。
• 薬剤1の治療率（τ₁）は、耐性キャリアの頻度に強く正の影響を及ぼすが、薬剤2（τ₂）は負の相関関係にある。
• 感度分析の結果、τ₁ が耐性株の頻度に最も大きな影響を与えるパラメータであり、次に σ と β が続く。これは、τ₁ が制御戦略において中心的な役割を果たすことを示唆している。
• m = 0 と m > 0 の場合に、グローバルダイナミクスに顕著な差が認められ、m > 0 の場合は二重安定性を含むより豊かなダイナミクスが可能になる。