[論文レビュー] Binary Response in MicroRNA-mediated Regulation of Gene Expression

Indrani Bose, Sayantari Ghosh|arXiv (Cornell University)|May 2, 2012

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 2

ひとこと要約

本論文は、非協同的正のフィードバックと確率的遺伝子状態遷移を組み込んだことで、microRNA媒介遺伝子調節の数学的モデルを拡張している。この研究では、microRNA調節がロバストな2値遺伝子発現を可能にし、特定の非線形分解条件下でバイスティビティが出現することを示しており、非調節系と比較して確率的スイッチングがより好ましいことが判明している。本研究は単一細胞実験における検証可能な予測を提示している。

ABSTRACT

MicroRNA-mediated regulation of gene expression is characterised by some distinctive features that set it apart from unregulated and transcription factor-regulated gene expression. Recently, a mathematical model has been proposed to describe the dynamics of post-transcriptional regulation by microRNAs. The model explains the observations made in single cell experiments quite well. In this paper, we introduce some additional features into the model and consider two specific cases. In the first case, a non-cooperative positive feedback loop is included in the transcriptional regulation of the target gene expression. In the second case, a stochastic version of the original model is considered in which there are random transitions between the inactive and active expression states of the gene. In the first case we show that bistability is possible in a parameter regime, due to the presence of a non-linear protein decay term in the gene expression dynamics. In the second case, we derive the conditions for obtaining stochastic binary gene expression. We find that this type of gene expression is more favourable in the case of regulation by microRNAs as compared to the case of unregulated gene expression. The theoretical predictions relating to binary gene expression are experimentally testable.

研究の動機と目的

• 単一細胞におけるmicroRNA媒介調節がどのように2値遺伝子発現パターンを実現するかを調査すること。
• 非協同的正のフィードバックがmicroRNA調節系における遺伝子発現バイスティビティに与える影響を検討すること。
• microRNA調節下での活性および不活性遺伝子状態間の確率的遷移を分析すること。
• microRNA調節系と非調節系の両方における2値発現の傾向を比較すること。

提案手法

• 既存のmicroRNA媒介遺伝子調節モデルに非協同的正のフィードバックループを組み込み、バイスティビティに与える影響を調査した。
• 活性および不活性転写状態をランダムに遷移する確率的遺伝子状態モデルを導入した。
• 数学的解析を用いて、モデル内で確率的2値発現が出現する条件を導出した。
• 非線形タンパク質分解がフィードバック強化系におけるマルチステーブル行動を可能にする役割を分析した。
• 得られた常微分方程式およびFokker-Planck型方程式のシステムを解き、定常状態分布を特徴付けた。
• 非調節系と比較して、調節系と非調節系におけるノイズレベルとスイッチングダイナミクスを評価し、2値発現の可能性を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 microRNA調節遺伝子発現における非協同的正のフィードバックは、バイスティビックな発現状態を生じさせるか？
• RQ2 活性および不活性遺伝子状態間の確率的スイッチングが2値発現をもたらす条件は何か？
• RQ3 microRNA調節は、非調節系と比較して2値発現の安定性と頻度にどのように影響を与えるか？
• RQ4 非線形タンパク質分解は、フィードバック強化microRNA調節系におけるマルチステーブル性を実現するために果たす役割は何か？

主な発見

• 非協同的正のフィードバックと非線形タンパク質分解が存在する場合、遺伝子発現のバイスティビティが達成可能であり、安定なスイッチング的挙動が示唆される。
• ノイズフィルタリングの向上と動的制御の強化により、microRNA調節下では非調節系と比較して確率的2値発現がより容易に達成される。
• モデルは、低発現レベル下でもmicroRNA媒介調節がオン・オフ状態間のロバストなスイッチングを促進すると予測している。
• 確率的2値発現の条件は解析的に導出されており、microRNA活性、遺伝子状態遷移率、フィードバック強度のバランスに依存する。
• 理論的枠組みは、microRNA調節系における単一細胞発現ダイナミクスに関する実験的検証可能な予測を提供する。
• 非線形分解項の導入により、細胞の意思決定プロセスにおいて重要な特徴である複数の安定状態を維持できるようになる。