[論文レビュー] Biological timekeeping in the presence of stochasticity

Farshid Jafarpour, Michael Vennettilli+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 28, 2017

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 5被引用数 8

ひとこと要約

この論文は、生物学的時計が、生化学的シグナルそのものではなく、その時間積分をしきい値化することによって、確率的ゆらぎにもかかわらず高い時間的特異性を達成できることを提案する。このメカニズムは、統合された確率的過程の最初到達時間分布を用いて解析的に取り扱えるものであり、時計型タイマーと振り子時計の両方において、タイミングのばらつきを顕著に低減し、耐障害性のある細胞運命決定と、時間スケールの階層に基づく初期応答者と遅延応答者に分かれる集団の自発的分岐を可能にする。

ABSTRACT

Causal ordering of key events in the cell cycle is essential for proper functioning of an organism. Yet, it remains a mystery how a specific temporal program of events is maintained despite ineluctable stochasticity in the biochemical dynamics which dictate timing of cellular events. We propose that if a change of cell fate is triggered by the {\em time-integral} of the underlying stochastic biochemical signal, rather than the original signal, then a dramatic improvement in temporal specificity results. Exact analytical results for stochastic models of hourglass-timers and pendulum-clocks, two important paradigms for biological timekeeping, elucidate how temporal specificity is achieved through time-integration. En route, we introduce a natural representation for time-integrals of stochastic processes, provide an analytical prescription for evaluating corresponding first-passage-time distributions, and uncover a mechanism by which a population of identical cells can spontaneously bifurcate into subpopulations of early and late responders, depending on hierarchy of timescales in the dynamics. Moreover, our approach reveals how time-integration of stochastic signals may be realized biochemically, through a simple chemical reaction scheme.

研究の動機と目的

• 生化学的ダイナミクスに内在する確率的ゆらぎにもかかわらず、細胞内イベントの正確な時間的順序がどのように維持されるかを解明すること。
• 変動するシグナルの直接的しきい値化と比較して、なぜその時間積分をしきい値化することで時間的特異性が向上するかを調査すること。
• 生物的時計における統合された確率的過程の最初到達時間分布を計算するための解析的フレームワークを構築すること。
• 遺伝子調節ネットワークにおける時間積分を実現する生化学的メカニズムを同定すること。
• 同一の細胞が、確率的ダイナミクスにおける時間スケールの階層のおかげで、自発的に初期応答者と遅延応答者に分岐する理由を説明すること。

提案手法

• 時間keepers Q の時間積分を、出生率が Q に比例する安定な種 R によって追跡することで、確率的過程の時間積分を自然に表現する。
• マスター方程式とモーメント生成関数を用いて、時間積分シグナルの最初到達時間（FPT）分布の解析的表現を導出する。
• 2つの代表的な生物学的時計モデルにこのフレームワークを適用する：単調増加の時計型タイマーと、振動的ダイナミクスを示す振り子時計。
• 確率的シミュレーションと解析的解法を用いて FPT 分布を計算し、到達時間の変動係数（CV）を用いて時間的特異性を評価する。
• 短寿命の時間keeper Q と長寿命の統合器 R からなる二成分系を用いた時間積分の生化学的実装を同定する。これは mRNA-タンパク質ダイナミクスを模倣する。
• 時間keeper Q(t) の最小値付近での少数分子ゆらぎに起因するボトルネック効果により、振動系では多峰性の FPT 分布が生じることを分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 確率的生化学的シグナルの時間積分は、直接的しきい値化と比較して、生物時計における時間的特異性をどのように向上させるか？
• RQ2 生物系における確率的過程の時間積分の最初到達時間分布の解析的形は何か？
• RQ3 特定の時間スケールの階層があるとき、同一の細胞集団がなぜ自発的に初期応答者と遅延応答者に分岐するのか？
• RQ4 安定と不安定な分子種を用いて、遺伝子調節ネットワークにおける時間積分をどのように生化学的に実現できるか？
• RQ5 少数分子ゆらぎは、振動的時計系における多峰性の最初到達時間分布を生成する際に果たす役割は何か？

主な発見

• 確率的シグナルの時間積分をしきい値化することで、直接的しきい値化と比較して最初到達時間の変動係数（CV）が最大で1桁低減され、時間的特異性が顕著に向上する。
• 確率的過程の時間積分は、元の信号に比例する出生率を持つ出生死滅過程として自然に表現可能であり、正確な解析的取り扱いが可能になる。
• 振動系（振り子時計）では、時間keeper のコピー数がその最小値に近づくと、少数分子ゆらぎに起因するボトルネック効果により、一部の経路で応答が遅延し、多峰性の最初到達時間分布が生じる。
• 時間keeper の振動周期が、統合器の崩壊時間スケールに比べてはるかに短い場合、集団は初期応答者と遅延応答者に分かれ、頑健な時間的パターン形成が可能になる。
• FPT 分布の幅とモダリティは、1周期あたりの平均積分量に対する積分しきい値の相対的位置に依存し、しきい値が1周期あたりの平均積分量の整数倍に近づくと、幅が最小化され、単峰性の形状を示す。
• mRNA（短寿命）とタンパク質（長寿命）のペアを用いた分子系により、時間積分の生化学的実装が達成される。タンパク質レベルは、mRNA 発現の時間積分を効果的に追跡する。