[論文レビュー] Bistable dynamics of ion homeostasis in ion{based neuron models

Markus A. Dahlem|arXiv (Cornell University)|Oct 7, 2013

Photoreceptor and optogenetics research参考文献 44被引用数 5

ひとこと要約

本研究は、ヘンダーキン＝フックス枠組みを拡張し、動的なイオン濃度とNa+/K+ポンプを含む最小限の生物物理学的ニューロンモデルを開発した。その結果、イオンホメオスタシスは、分岐解析によって解消される構造的不安定性によって引き起こされる二価的ダイナミクスを示すことが明らかになった。主な発見は、自由エネルギー枯渇（FES）がイオンの活性化に起因する閾値現象として現れることであり、グリア・血管系による細胞外イオンバッファリングが回復を促進する重要な抑制的役割を果たしていることである。これは、片頭痛やその他の神経疾患との機械的関連性を示している。

ABSTRACT

When neurons fire action potentials, dissipation of free energy is usually not directly considered, because the change in free energy is often negligible compared to the immense reservoir stored in neural transmembrane ion gradients and the long–term energy requirements are met through chemical energy, i.e., metabolism. However, these gradients can temporarily nearly vanish in neurological diseases, such as migraine and stroke, and in traumatic brain injury from concussions to severe injuries. We study biophysical neuron models based on the Hodgkin–Huxley (HH) formalism extended to include time–dependent ion concentrations inside and outside the cell and metabolic energy–driven pumps. For the first time, a minimal model is developed, which resolves a structural instability inherent in this HH extension. We reveal the basic mechanism of a state of free energy–starvation (FES) with bifurcation analyses showing that ion dynamics are bistable for a large range of pump rates. This is interpreted as a threshold reduction of a new fundamental mechanism of ionic excitability that causes a long–lasting but transient FES as observed in pathological states. We can in particular conclude that a coupling of extracellular ion concentrations to a large glial–vascular bath can take a role as an inhibitory mechanism crucial in ion homeostasis, while the Na/K pumps alone are insufficient to recover from FES. Our results provide the missing link between the HH formalism and activator–inhibitor models that have been successfully used for modeling migraine phenotypes, and therefore will allow us to validate the hypothesis that migraine symptoms are explained by disturbed function in ion channel subunits, Na/K pumps, and other proteins that regulate ion homeostasis.

研究の動機と目的

• 時間依存するイオン濃度と能動的ポンプを含む拡張ヘンダーキン＝フックスモデルにおける構造的不安定性を解消すること。
• イオン勾配の崩壊が見られる片頭痛、脳卒中、脳震とうなどの病理状態におけるイオンダイナミクスの役割を調査すること。
• 神経疾患で観察される長期間にわたる一時的自由エネルギー枯渇（FES）の背後にある生体物理学的メカニズムを特定すること。
• グリア・血管バストによる細胞外イオンバッファリングの機能的役割を明確にすること。
• ヘンダーキン＝フックス型イオンチャネルモデルと片頭痛の現象論的モデルで用いられる活性化子・抑制子モデルの間のギャップを埋めること。

提案手法

• 古典的ヘンダーキン＝フックス形式を拡張し、動的な細胞内および細胞外イオン濃度（Na+、K+、Ca2+）を含める。
• 代謝的エネルギー駆動のNa+/K+ポンプを時間依存性の活性を有する形で組み込み、能動的イオン輸送をモデル化する。
• ポンプ速度を変化させた場合のイオン濃度状態の安定性を調査するため、分岐解析を実施する。
• 細胞外イオンバッファリングをモデル化するため、大規模なグリア・血管バストを導入する。
• 数値シミュレーションを用いて、イオンホメオスタシスにおける安定状態と不安定状態の遷移を探索する。
• イオンの活性化と自由エネルギー枯渇（FES）に関連する閾値現象の出現を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 動的なイオン濃度を含む拡張ヘンダーキン＝フックスモデルにおける構造的不安定性の原因は何か？
• RQ2 変化するNa+/K+ポンプ速度がニューロンモデルにおけるイオンホメオスタシスの安定性に与える影響は何か？
• RQ3 グリア・血管バストによる細胞外イオンバッファリングが、自由エネルギー枯渇の防止または回復に果たす役割は何か？
• RQ4 このモデルは、病理状態で観察される一時的で長期間にわたる自由エネルギー枯渇の性質をどのように説明できるか？
• RQ5 このモデルは、片頭痛の表現型をシミュレートするために用いられるヘンダーキン＝フックス動的特性と活性化子・抑制子モデルを調和させることができるか？

主な発見

• ポンプ速度の広い範囲において、イオンホメオスタシスに二価的ダイナミクスが存在することがモデルで示され、イオンの活性化に起因する閾値メカニズムが示唆された。
• 自由エネルギー枯渇（FES）は、分岐解析によって解消される構造的不安定性によって生じる一時的だが持続的な状態として出現した。
• グリア・血管バストに結合した細胞外イオン濃度が、FESの防止または制限に重要な抑制的メカニズムとして機能した。
• Na+/K+ポンプだけではFESからの回復が不十分であることが示され、ホメオスタシス回復には細胞外バッファリングの必要性が強調された。
• モデルは、片頭痛モデルで観察される活性化子・抑制子ダイナミクスの生体物理学的根拠を提供し、イオンチャネルおよびポンプ dysfunctions と病理的表現型との関連を結びつけた。
• 研究結果は、イオンホメオスタシスの障害と片頭痛、脳卒中、脳震とうなどの神経疾患との直接的な機械的関連性を確立した。