[論文レビュー] Blocking of DNA specific recognition sites by hydrogen peroxide molecules in the process of ion beam therapy of cancer cells

Oleksii Zdorevskyi, D. V. Piatnytskyi+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 27, 2018

Free Radicals and Antioxidants参考文献 17被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、イオンビーム治療の副産物である過酸化水素（H₂O₂）が、水よりも安定した錯体を形成することで、特に塩基に対してDNAの特異的認識部位を遮断し、がん細胞内の遺伝情報の転送を阻害すると提案している。原子-原子ポテンシャル関数と密度汎関数理論（B3LYP）を用いて、著者らはH₂O₂がアデニン、チミン、グアニン、シトシンの各部位に水よりも強く結合することを示した。特に、主要・小鎖のヘリックス溝内および補完的水素結合を介して結合する場合が顕著で、がん細胞の不活性化に新たなメカニズムが存在する可能性を示唆している。

ABSTRACT

After irradiation of cancer cells in the ion beam therapy method the concentration of hydrogen peroxide in the cell medium grows significantly. But the role of hydrogen peroxide molecules in cancer treatment has not been determined yet. We assume that interaction of peroxide molecules with DNA atomic groups can block the genetic information of the cancer cell and lead to its neutralization. To understand the possibility of DNA deactivation in the cell, in the present study the formation of complexes of hydrogen peroxide molecules with DNA specific recognition sites (nucleic bases) is considered. Using atom-atom potential functions method and quantum-chemical approach, based on density functional theory, the spatial configurations and energy minima for the complexes of peroxide and water molecules with nucleic bases are studied. The most probable positions of hydrogen peroxide molecules interacting with nucleic bases are determined, and the possibility of blocking of genetic information transfer processes is shown. The obtained data allows us to formulate a new mechanism of the ion irradiation action on living cells, that can be useful for cancer treatment.

研究の動機と目的

• イオンビーム治療中に生成される過酸化水素（H₂O₂）分子が、DNA塩基に結合し、遺伝情報の転送を遮断するかどうかを調査すること。
• 生理的条件下におけるH₂O₂とH₂Oの、特定のDNA認識部位（アデニン、チミン、グアニン、シトシン）への結合親和性を比較すること。
• H₂O₂がこれらの部位に水よりも安定した錯体を形成するかどうかを検証し、タンパク質-DNA認識および転写プロセスへの干渉を検討すること。
• 量子化学的および古典的ポテンシャル法を用いて、H₂O₂がDNA塩基に結合する構造的・エネルギー的妥当性を評価すること。
• 二重鎖切断とは異なる、H₂O₂によるDNA認識部位の分子的遮断に基づく、イオンビーム治療の作用メカニズムを提案すること。

提案手法

• H₂O₂、H₂O、およびDNA塩基（A、T、G、C）間の分子間相互作用をモデル化するために、原子-原子ポテンシャル関数（AAPF）を用いた。
• H₂O₂–DNA錯体の電子構造、相互作用エネルギー、分子歪みを計算するために、B3LYP関数を用いた密度汎関数理論（DFT）を適用した。
• ポテンシャルエネルギー面におけるエネルギー極小点の特定により、H₂O₂およびH₂O錯体の安定した空間的配置を同定した。
• 両方の錯体の相互作用エネルギーおよび歪みエネルギーを計算し、結合強度と分子の柔軟性を評価した。
• DNAの主要・小鎖のヘリックス溝および補完的水素結合部位を分析し、転写およびタンパク質認識への機能的干渉を評価した。
• 予測された結合選好性の整合性と信頼性を確保するため、AAPFおよびB3LYP両手法で結果を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生理的条件下で、過酸化水素（H₂O₂）は水（H₂O）よりもDNA塩基とより安定した錯体を形成できるか？
• RQ2 アデニン、チミン、グアニン、シトシンの各部位において、H₂O₂の結合が特に好ましいのはどの部位か？また、それらはH₂Oの結合と比べてどう異なるか？
• RQ3 H₂O₂がDNA塩基に結合することで、タンパク質-DNA認識や転写プロセスが、重要な認識部位の遮断によって妨げられるか？
• RQ4 分子歪み（例：二面角の変化）が、H₂O₂がDNA塩基と安定した錯体を形成する能力に果たす役割は何か？
• RQ5 H₂O₂がDNA塩基に結合することは、イオンビーム治療におけるDNA二重鎖切断とは別個または補完的なメカニズムとして有効に機能できるか？

主な発見

• AAPFおよびB3LYP両手法による確認により、H₂O₂はアデニン、チミン、グアニン、シトシンの全塩基と水よりも安定した錯体を形成することが判明した。
• チミンに関しては、H₂O₂が2つの部位（T-IおよびT-II）に補完的水素結合を介して優先的に結合し、水よりも顕著に高い相互作用エネルギーを示した。
• シトシンの場合、H₂O₂はC-I部位（水よりも好ましい）およびC-III部位に結合するが、AAPFではC-II部位への結合が幾何的制約により認められなかった。
• グアニンに関しては、H₂O₂が4つの部位（G-I～G-IV）に結合し、B3LYP計算でG-I錯体に顕著な分子歪み（2.5 kcal/mol）が認められ、結合距離に影響を与えた。
• C-II部位においては、H₂O₂が大きな二面角変化（歪みエネルギー4.2 kcal/mol）を示して2本の水素結合を形成し、安定な錯体を形成できた。
• これらの結果から、H₂O₂は主要・小鎖のヘリックス溝においてDNA認識部位を効果的に遮断可能であり、タンパク質-DNA相互作用や転写プロセスの干渉が生じる可能性がある。