[論文レビュー] Caenorhabditis elegans and the network control framework - FAQs

Emma K. Towlson, Petra E. Vértes+5 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2018

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms参考文献 49被引用数 5

ひとこと要約

この論文は、感覚入力を制御として、筋肉出力をターゲットとしてモデル化することで、線虫の運動制御に不可欠な神経細胞を予測するため、線虫の接続プロファイルにネットワーク制御理論を適用している。PDBおよび後方DD神絆の運動制御における未知の役割を同定し、レーザー摘出と追跡による実験的検証を経て、制御理論が生物学的に意味のある神経回路における機能的役割を予測できることを示している。

ABSTRACT

Control is essential to the functioning of any neural system. Indeed, under healthy conditions the brain must be able to continuously maintain a tight functional control between the system's inputs and outputs. One may therefore hypothesize that the brain's wiring is predetermined by the need to maintain control across multiple scales, maintaining the stability of key internal variables, and producing behaviour in response to environmental cues. Recent advances in network control have offered a powerful mathematical framework to explore the structure-function relationship in complex biological, social and technological networks, and are beginning to yield important and precise insights on neuronal systems. The network control paradigm promises a predictive, quantitative framework to unite the distinct datasets necessary to fully describe a nervous system, and provide mechanistic explanations for the observed structure and function relationships. Here, we provide a thorough review of the network control framework as applied to Caenorhabditis elegans (Yan et al. 2017 Nature550, 519-523. (doi:10.1038/nature24056)), in the style of Frequently Asked Questions. We present the theoretical, computational and experimental aspects of network control, and discuss its current capabilities and limitations, together with the next likely advances and improvements. We further present the Python code to enable exploration of control principles in a manner specific to this prototypical organism.This article is part of a discussion meeting issue 'Connectome to behaviour: modelling C. elegans at cellular resolution'.

研究の動機と目的

• ネットワーク制御理論を用いて、C. elegansの神経構造と機能を結びつける予測的・定量的フレームワークを構築すること。
• 古典的な結合解析では予測できない神経細胞の運動制御に不可欠な役割を、制御理論が同定できるかどうかを検証すること。
• 理論的ネットワーク制御と実験神経生物学を統合し、神経細胞機能に関する検証可能な仮説を提示すること。
• 研究者がC. elegansや他の神経系において制御原理を探索できるよう、オープンソースのPythonコードを提供すること。
• 高次生物における今後の研究を支援するため、スケーラブルでデータ統合型の神経制御研究手法を確立すること。

提案手法

• 感覚神経細胞を入力とし、体壁筋を出力ノードとする、C. elegansの運動制御をターゲット制御問題としてモデル化する。
• 構造的可制御性理論を適用し、筋肉活動を制御するために必要な最小のドライバーノード（神経細胞）の集合を計算する。
• 筋肉ネットワークの可制御性を損なう神経細胞を「必須」とする。
• 電子顕微鏡から再構築された化学シナプス接続プロファイル（接続ネットワークトポロジー）を基盤とする。
• 計算シミュレーションを用いて可制御性を評価し、個々の神経細胞の機能的役割を予測する。
• セル特異的レーザー摘出と、エイジンウーム特徴を用いたウェーム移動の定量的解析により、予測を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ネットワーク制御理論に従って、C. elegansの運動制御に機能的に不可欠な神経細胞はどれか？
• RQ2 ネットワーク制御理論は、解剖的結合からだけでは明らかでない神経細胞の機能を予測できるか？
• RQ3 筋肉を出力ノードとして含めることで、制御予測の生物学的解釈可能性はどのように向上するか？
• RQ4 制御に基づく予測は、実験的摘出表現型とどの程度一致するか？
• RQ5 現行のネットワーク制御フレームワークは、実際の生物学的神経回路に適用する際に、どのような限界を有するか？

主な発見

• ネットワーク制御フレームワークは、疎な結合性から明らかでないPDB神経細胞がオメガターン中の背側バイアスを調整する役割を的確に予測した。
• 後方DD運動神経細胞が前部DD神経細胞よりも運動制御においてより重要であると予測したが、これは直感に反する結果であったが、摘出実験で確認された。
• RIV や SMB といった、強い摘出表現型を示す神経細胞は、予測された必須神経細胞ではなかった。これは、現在のモデルが非線形またはフィードバック駆動ダイナミクスを十分に捉えていないことを示唆している。
• フレームワークは運動制御に不可欠な12個の神経細胞を同定し、そのうち8つがレーザー摘出と移動追跡により実験的に重要であると確認された。
• 機能的データ（例：カルシウムイメージング）を用いて制御エネルギーと制御時間の推定が可能であり、今後の制御効率のメカニズム的解明に役立つ。
• ロバストネス解析により、不完全または不正確な接続プロファイルデータがあっても、フレームワークが依然として有用であることが示された。