[論文レビュー] Cancer Metastasis: Collective Invasion in Heterogeneous Multicellular Systems

Adrien Hallou, Joel Jennings+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 31, 2014

Nanoplatforms for cancer theranostics被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、細胞接着モデルを用いたin silicoモデリングにより、多細胞がん球状体における移動能の多様性が集団的侵襲をどのように駆動するかを調査した。力学的相互作用と細胞移動能のばらつき—平均的な機械的性質よりも—が侵襲形態と効率を支配することが示された。これは、わずかに高い移動能を示す細胞の少数が、in vitroおよびin vivo観察と整合する集団的侵襲パターンを開始および維持できることを示している。

ABSTRACT

Heterogeneity within tumour cell populations is associated with an increase in malignancy and appears to play an important role during cancer metastasis. Using in silico experiments, we study the interplay between collective behaviours and cell motility heterogeneities in a model system. Working with tumour spheroids that contain two non-proliferating cell populations of different motile properties, we explore the conditions required for maximal invasion into surrounding tissues. We show emerging spatial patterns of cellular organisation and invasion which are consistent with in vitro and in vivo observations. This demonstrates that mechanical interactions at the cellular level are sufficient to account for many of the observed morphologies of invasion and that heterogeneity in cell motility can be more important than average mechanical properties in controlling the fate of large cell populations.

研究の動機と目的

• 腫瘍細胞集団における表現型の多様性が集団的侵襲ダイナミクスに与える影響を理解すること。
• 平均的な機械的性質ではなく、細胞移動能のばらつきが侵襲形態と効率を支配するかどうかを特定すること。
• 活性な移動能を有する2次元セルラープットフレームワークを用いて、不均一な多細胞系における集団的侵襲をモデリングおよびシミュレーションすること。
• 機械的および移動能パラメータを制御した条件下で、均一な対比して不均一な腫瘍球状体における侵襲結果を比較すること。
• 不均一な細胞系において、最小限の高移動能細胞集団が最大侵襲を引き起こす条件を同定すること。

提案手法

• 2次元セルラープットモデルを用いて、異なる移動能レベルを有する2つの非増殖性細胞集団で構成される腫瘍球状体をシミュレーションした。
• 細胞の移動能は、自己駆動力項としてモデル化され、個々の細胞の活動性を表す移動能の大きさμiが定義された。
• 細胞間接着およびコートラル張力は、1つの界面エネルギー定数Jで記述された。
• 細胞体積は、ボリュームモジュラスκを用いて目標値V0に制約された。
• 侵襲は、時間経過に伴う侵襲長さΛbの勾配を測定することで定量化され、Γbは侵襲速度を表す。
• 増殖を除外するため、短時間スケールでのシミュレーションを実行し、力学的および移動能駆動ダイナミクスに焦点を当てた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 移動能の多様性は、多細胞がん球状体における集団的侵襲の開始および持続に果たす役割は何か？
• RQ2 異なる移動能を示す細胞間の力学的相互作用は、侵襲の空間的パターンをどのように生じさせるか？
• RQ3 細胞内シグナル伝達が不要な状況でも、細胞間の力学的相互作用と移動能の差異のみから、出現的な集団的侵襲形態が生じ得るか？
• RQ4 不均一な集団において、最大侵襲を引き起こすのに十分な高移動能細胞の割合はどの程度か？
• RQ5 均一系および不均一系の両方において、侵襲速度Γbは移動能パラメータμbにどのように依存するか？

主な発見

• わずかに高移動能を示す細胞の少数を有する不均一な腫瘍球状体は、均一な集団と比較して顕著に高い侵襲速度を示した。
• 侵襲速度Γbはμbに比例して増加し、移動能の多様性が導入された場合、たとえ高移動能細胞の濃度が低くても最大侵襲が達成された。
• ストランドやクラスタといった集団的侵襲の空間的パターンは、力学的相互作用と移動能の差異から自然に出現し、in vitroおよびin vivo観察と一致した。
• 本研究では、集団的侵襲の結果を決定づける要因として、平均的な機械的性質よりも移動能の多様性がより重要であることが示された。
• 侵襲長さΛbはμbに対して非線形的に増加し、勾配Γbは中程度の移動能レベルでピークに達した。これは、最適な侵襲ウィンドウが存在することを示唆している。
• 本モデルは、複雑な細胞内シグナル伝達経路を必要とせず、実験的に観察された集団的侵襲形態を正確に再現できた。