[論文レビュー] Cancer Networks: A general theoretical and computational framework for understanding cancer

Eric Werner|arXiv (Cornell University)|Oct 26, 2011

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 31被引用数 12

ひとこと要約

本論文は、がんを正常な発生制御ネットワークの変換として理解する一般化された計算フレームワークを提案する。腫瘍を動的でトポロジー特異的なネットワークとしてモデル化し、線形、指数的、幾何的などのネットワークアーキテクチャに基づいてがんを分類する。シミュレーションにより、実際のがんの主要な表現型特徴が再現されることを示し、診断および治療の新しいパラダイムを可能にする。

ABSTRACT

We present a general computational theory of cancer and its developmental dynamics. The theory is based on a theory of the architecture and function of developmental control networks which guide the formation of multicellular organisms. Cancer networks are special cases of developmental control networks. Cancer results from transformations of normal developmental networks. Our theory generates a natural classification of all possible cancers based on their network architecture. Each cancer network has a unique topology and semantics and developmental dynamics that result in distinct clinical tumor phenotypes. We apply this new theory with a series of proof of concept cases for all the basic cancer types. These cases have been computationally modeled, their behavior simulated and mathematically described using a multicellular systems biology approach. There are fascinating correspondences between the dynamic developmental phenotype of computationally modeled {\em in silico} cancers and natural {\em in vivo} cancers. The theory lays the foundation for a new research paradigm for understanding and investigating cancer. The theory of cancer networks implies that new diagnostic methods and new treatments to cure cancer will become possible.

研究の動機と目的

• がんの理解に遺伝子中心のパラダイムを超える一般理論的・計算的フレームワークを構築すること。
• その背後にある制御ネットワークのアーキテクチャ的トポロジーとダイナミクスに基づいてがんを形式的に分類すること。
• 連続的空間時間ダイナミクスと細胞間相互作用を持つ多細胞系のシステム生物学的手法を用いて、実際のがんの臨床的表現型を再現するin silico腫瘍をシミュレートすること。
• がんを計算操作可能なネットワーク疾患として再解釈することで、新たな診断および治療戦略を可能にすること。
• がんのリスクを伴わずに組織再生が可能な安全なネットワーク変換を同定することで、再生医療の基盤を築くこと。

提案手法

• 定義されたネットワークトポロジーを持つ正常な発生制御ネットワーク（Cenes）としてのがんをモデル化する。
• Cellnomicaのソフトウェアスイートを用いて、連続的空間時間ダイナミクスと細胞間相互作用を持つ多細胞系を構築・シミュレートする。
• フィードバックループと成長ダイナミクスに基づいて、線形、指数的、幾何的、ハイブリッドネットワークの4つのアーキテクチャ的タイプにがんを分類する。
• 細胞の運命決定、増殖、分化をネットワーク駆動のがん発達に従って、確率的および決定的ルールを適用してシミュレートする。
• 突然変異を導入することで、ネットワークトポロジーとシグナルダイナミクスを変化させ、正常状態からがん状態へのネットワーク変換をシミュレートする。
• シミュレーション出力の妥当性を検証するため、in silico腫瘍の表現型（例：成長パターン、転移の階層）を既知のは実際のがん行動と比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 がんの背後にある制御ネットワークのトポロジカルおよびダイナミックなアーキテクチャに基づいて、がんを体系的に分類できるか？
• RQ2 変換された発生ネットワークから生成されたin silicoのがんは、実際のがんのは実際のがんの形態的特徴および成長ダイナミクスを再現するか？
• RQ3 がんネットワークのネットワークベースの変換によって、がん状態から正常な発生制御状態に回復可能であり、これは治癒の可能性を示唆するか？
• RQ4 ループ、フィードバック、階層的組織構造などのネットワークアーキテクチャは、腫瘍の成長、転移、治療抵抗性にどのように影響するか？
• RQ5 がんネットワーク理論を幹細胞系におけるがん化ネットワーク遷移の予測および予防に拡張可能か？

主な発見

• すべてのシミュレートされたin silicoのがんは、成長パターン、分岐、転移の階層など、自然のは実際のがんに類似した動的表現型を示す。
• 線形のがんネットワーク（NL、NIL、NLM）は、ゆっくりとした成長と明確な細胞タイプの組織化を示し、良性または低悪性度のがんに類似した腫瘍を生成する。
• 指数的のがんネットワーク（NX、NXH、NiXn）は、急速に増殖し、組織が不規則な腫瘍を生成し、侵略的がん（癌）に類似した特徴を示す。
• 幾何的のがんネットワーク（G1、G2）は、分岐と放射状成長を示す複雑で自己相似な腫瘍形態を生成し、特定のがん（例：線維肉腫、神経 ectodermal 腫瘍）に類似する。
• 突然変異下でもネットワークダイナミクスを保持する不変変換（例：NLJ、NXo）が同定され、治療的安定化の可能性を示唆する。
• シミュレートされたネットワークにおける転移の階層は臨床観察と一致し、特定のネットワークタイプ（例：二重奇形腫瘍）は二次腫瘍の定着パターンを再現する。