[論文レビュー] Cancer risk is not (just) bad luck

Didier Sornette, Maroussia Favre|arXiv (Cornell University)|Jul 3, 2015

Colorectal Cancer Screening and Detection参考文献 9被引用数 5

ひとこと要約

この論文は、TomasettiおよびVogelsteinの『悪い運』仮説、すなわちがんの主な原因はランダムな幹細胞分裂であるという仮説に挑戦し、遺伝的および環境的要因の違いを含む人種集団の異質性が、幹細胞分裂とがんリスクの間の強い相関と併存できることを主張している。著者らは、統計的モデリングを用いて、集団固有の感受性が、遺伝的および環境的要因の真の影響を隠すことがあることを示し、予防可能な要因が果たす大きな役割を否定しないことを示している。

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein recently proposed that the majority of variation in cancer risk among tissues is due to "bad luck," that is, random mutations arising during DNA replication in normal noncancerous stem cells. They generalize this finding to cancer overall, claiming that "the stochastic effects of DNA replication appear to be the major contributor to cancer in humans." We show that this conclusion results from a logical fallacy based on ignoring the influence of population heterogeneity in correlations exhibited at the level of the whole population. Because environmental and genetic factors cannot explain the huge differences in cancer rates between different organs, it is wrong to conclude that these factors play a minor role in cancer rates. In contrast, we show that one can indeed measure huge differences in cancer rates between different organs and, at the same time, observe a strong effect of environmental and genetic factors in cancer rates.

研究の動機と目的

• TomasettiおよびVogelsteinが提唱した、がんリスクが幹細胞分裂中のランダムな突然変異によるものであるという結論に反論すること。
• 集団の異質性が、遺伝的および環境的要因のがん発生率への真の影響を隠すことがあることを示すこと。
• 集団レベルでの幹細胞分裂とがんリスクの強い相関が、予防可能な要因の重要な役割を排除しないこと。
• がん発生率における集団固有の感受性を考慮する統計的フレームワークを提供すること。

提案手法

• 同じ幹細胞分裂数を示すが、がん発生率が異なる2つのグループに分けられた架空の集団を構築する。
• 生涯リスクと幹細胞分裂の対数変換を用いてがんリスクをモデル化し、誤差項を含む線形関係を仮定する。
• 統計的公式を用いて、各グループ内でのがんリスクと幹細胞分裂の間の相関および共分散を定義する。
• 各グループ間で同じ相関係数（ρ）を仮定するが、感受性（β）および説明されないリスクの分散（Var[ε]）は異なるものとする。
• 集団レベルでの相関が、遺伝的・環境的要因による感受性の違いが著しくても依然として高いままであることを示す。
• 複数または連続的なグループへのモデルの一般化を行い、仮定を緩和した場合のロバストネスを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝的および環境的要因による大きな寄与が認められる中で、幹細胞分裂とがんリスクの間の強い相関が成立しうるか？
• RQ2 幹細胞分裂とがんリスクの間の高い集団レベルの相関が、『悪い運』ががんの主な原因であると示すものではないのはなぜか？
• RQ3 集団の異質性が、がん発生の疫学的研究における相関の解釈にどのように影響するか？
• RQ4 環境的および遺伝的要因が、幹細胞分裂の数とは独立してがんリスクにどの程度影響を与えるか？
• RQ5 集団固有の感受性の差がある場合を考慮すると、2/3のがんが『悪い運』によるという結論は統計的に妥当か？

主な発見

• 集団レベルでの幹細胞分裂とがんリスクの高い相関は、遺伝的および環境的要因の強い影響を排除しない。
• 全体集団で観察される同じ相関は、幹細胞分裂に対する感受性（β）が著しく異なるさまざまな集団固有の関係から生じうる。
• グループ内での相関が等しくても、全体の集団相関は依然として高く保たれるため、集団レベルのデータだけから『悪い運』の優位性を推論することは不可能である。
• 説明されないがんリスクの分散（Var[ε]）は、高リスク集団でははるかに大きくなる可能性があり、非分裂関連要因の大きな影響を示している。
• 喫煙による肺がんリスクの12倍増加や、C型肝炎ウイルス感染による10倍増加といった実証的証拠は、強い環境的影響を支持している。
• モデルは、曝露状況が異なるサブグループを分析する条件付き相関が、無条件の集団全体の分析では見えにくくなる予防可能な要因の真の影響を明らかにできることを示している。