[論文レビュー] Cancer systems biology: exploring cancer-associated genes on cellular networks

Edwin Wang, Anne E.G. Lenferink+1 more|ArXiv.org|Dec 21, 2007

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 72被引用数 21

ひとこと要約

本論文は、がん関連遺伝子を細胞内のタンパク質ネットワークおよびシグナル伝達ネットワークに統合することで、がん関連遺伝子の機能をシステム生物学的手法で理解することを目的としている。ネットワークトポロジーの分析により、がん関連遺伝子が複数の経路を接続するハブタンパク質として頻繁に機能することが明らかになり、発現データを用いた遺伝子-遺伝子相互作用ネットワークおよび遺伝子調節ネットワークの再構築により、新たな候補遺伝子が同定され、がん原性調節因子の同定が進展した。

ABSTRACT

Genomic alterations lead to cancer complexity and form a major hurdle for a comprehensive understanding of the molecular mechanisms underlying oncogenesis. In this review, we describe the recent advances in studying cancer-associated genes from a systems biological point of view. The integration of known cancer genes onto protein and signaling networks reveals the characteristics of cancer genes within networks. This approach shows that cancer genes often function as network hub proteins which are involved in many cellular processes and form focal nodes in the information exchange between many signaling pathways. Literature mining allows constructing gene-gene networks, in which new cancer genes can be identified. The gene expression profiles of cancer cells are used for reconstructing gene regulatory networks. By doing so, the genes, which are involved in the regulation of cancer progression, can be picked up from these networks after which their functions can be further confirmed in the laboratory.

研究の動機と目的

• がん関連遺伝子が細胞ネットワークの文脈において果たす役割を理解すること。
• 既知のがん関連遺伝子のネットワークトポロジーに見られるパターン、特に中心性や接続性を特定すること。
• ゲノムデータおよび発現データのネットワークベース統合を用いた、新しいがん関連遺伝子を同定するシステムレベルのアプローチを開発すること。
• がん細胞の発現プロファイルから遺伝子調節ネットワークを再構築し、がん発癌の主要な調節因子を特定すること。

提案手法

• 既知のがん関連遺伝子をタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークおよびシグナル伝達相互作用ネットワークに統合し、そのネットワークトポロジーを分析すること。
• 文献マイニングを用いて遺伝子-遺伝子相互作用ネットワークを構築し、潜在的ながん関連遺伝子を同定すること。
• 計算的手法を用いてがん細胞の遺伝子発現プロファイルから遺伝子調節ネットワークを再構築すること。
• ネットワーク内のハブおよびボトルネックタンパク質を同定し、がんにおいて機能的意義を有する可能性のある遺伝子を優先順位付けすること。
• ネットワーク中心性指標を用いて、シグナル伝達経路内でのがん関連遺伝子の重要性を評価すること。
• 実験的裏付けを実験室環境で行うことで、予測された調節関係を検証すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 がん関連遺伝子は、細胞内タンパク質およびシグナル伝達ネットワーク内でどのように分布しているか？
• RQ2 がん関連遺伝子に特徴的なネットワークトポロジー、例えば中心性や接続性は何か？
• RQ3 文献マイニングから得られる遺伝子-遺伝子相互作用ネットワークは、新しいがん関連遺伝子の同定に役立つだろうか？
• RQ4 遺伝子発現プロファイルは、がん進行の主要な駆動因子を明らかにする遺伝子調節ネットワークを再構築するためにどのように利用できるか？
• RQ5 がん関連遺伝子は、シグナル伝達経路全体における情報伝達において、どれほどハブやボトルネックとして機能しているか？

主な発見

• がん関連遺伝子は、細胞ネットワークにおけるハブタンパク質として顕著に豊富に存在しており、複数の細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たしていることが示唆される。
• これらのハブタンパク質は、複数のシグナル伝達経路を接続することが多く、がん原性シグナルの調整において重要である可能性がある。
• 文献マイニングから得た遺伝子-遺伝子相互作用ネットワークのネットワークベース分析により、潜在的な新しいがん関連遺伝子が効果的に同定された。
• がん細胞の発現プロファイルから再構築された遺伝子調節ネットワークは、がん進行の調節に関与する特定の遺伝子を浮き彫りにした。
• ゲノムデータとネットワークトポロジーの統合により、さらなる実験的検証のための候補のがん原性遺伝子の優先順位付けが可能になった。
• がん関連遺伝子は、しばしばネットワーク内のボトルネック位置に位置しており、がん原性シグナル伝達における重要な制御点である可能性が示唆された。