[論文レビュー] Cauchy combination test: a powerful test with analytic p-value calculation under arbitrary dependency structures

Yaowu Liu, Jun Xie|arXiv (Cornell University)|Aug 27, 2018

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 21被引用数 37

ひとこと要約

本稿では、任意の依存構造下でも、p値の加重和としてのコーシー変換p値を用いた、強力なp値の組み合わせ手法「コーシー結合検定」を提案する。この手法は、非常に小さなp値に対しても正確かつ計算効率が良い解析的p値計算を可能にし、GWASのような大規模な高次元データに特に適している。

ABSTRACT

Combining individual p-values to aggregate multiple small effects has a long-standing interest in statistics, dating back to the classic Fisher's combination test. In modern large-scale data analysis, correlation and sparsity are common features and efficient computation is a necessary requirement for dealing with massive data. To overcome these challenges, we propose a new test that takes advantage of the Cauchy distribution. Our test statistic has a very simple form and is defined as a weighted sum of Cauchy transformation of individual p-values. We prove a non-asymptotic result that the tail of the null distribution of our proposed test statistic can be well approximated by a Cauchy distribution under arbitrary dependency structures. Based on this theoretical result, the p-value calculation of our proposed test is not only accurate, but also as simple as the classic z-test or t-test, making our test well suited for analyzing massive data. We further show that the power of the proposed test is asymptotically optimal in a strong sparsity setting. Extensive simulations demonstrate that the proposed test has both strong power against sparse alternatives and a good accuracy with respect to p-value calculations, especially for very small p-values. The proposed test has also been applied to a genome-wide association study of Crohn's disease and compared with several existing tests.

研究の動機と目的

• 高次元データにおける任意の依存構造下での組み合わせ検定のp値計算手法に、計算効率が高くかつ正確なものが不足しているという問題に取り組む。
• フィッシャーの検定、チッペットの検定、ハイヤーカリシティック検定、バーグ＝ジョンソン検定といった既存手法には、解析的p値計算が欠如しているか、または大規模データセットでは計算が非現実的であるという限界を克服する。
• スパarsな代替仮説に対して高い検出力を持つ一方で、極めて小さなp値（<10^-6）に対しても高速かつ正確なp値計算が可能であるような検定を開発する。
• ゲノムワイド連関研究（GWAS）のように、数万の遺伝子セットを厳密な有意水準で素早くテストするような大規模な多重仮説検定の実用的応用を可能にする。

提案手法

• 個々のp値のコーシー変換の加重和として定義される検定統計量を提案：$ T = \sum_{i=1}^d w_i \cdot \tan(\pi(p_i - 0.5)) $、ここで $ p_i $ は個々のp値である。
• 任意の依存構造下でも、検定統計量の帰無分布がコーシー分布で良好に近似されることを示す非漸近的理論的結果を確立する。
• この近似を活用して、z検定やt検定と同様に単純な解析的p値計算を実現し、パーミュテーションのような計算コストの高い手法を回避する。
• 基礎となる検定統計量の2変量正規性仮定を用いて、依存性が存在しても成り立つコーシー近似の理論的基盤を導出する。
• さまざまな相関構造と信号スパarsityレベルの下で、広範なシミュレーションによる検証を実施する。
• 実際のクローン病のGWASデータセットにこの手法を適用し、フィッシャーの検定、チッペットの検定、ハイヤーカリシティック検定、バーグ＝ジョンソン検定と性能を比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 任意の依存構造下でも、スパarsな代替仮説に対して高い検出力を維持し、かつ解析的p値計算が可能な組み合わせ検定を開発できるか？
• RQ2 個々のp値が依存している場合でも、結合検定統計量の帰無分布がコーシー分布で妥当かつ正確に近似可能か？
• RQ3 本手法は、大規模データ環境下で極めて小さなp値（例：10^-6未満）に対しても、計算効率と高い正確性を両立できるか？
• RQ4 フィッシャーの検定、チッペットの検定、ハイヤーカリシティック検定、バーグ＝ジョンソン検定といった既存手法と比較して、依存性下での検出力とp値の正確性において、本手法の性能はどの程度か？
• RQ5 基礎となる検定統計量が正規性から逸脱する場合（例：多変量t分布下）でも、本手法は頑健性を保つのか？

主な発見

• コーシー結合検定は、強いスパarsity設定下で漸近的に最適な検出力を達成し、スパarsな代替仮説下で既存手法を上回る。
• 任意の依存構造下でも、検定統計量の帰無分布がコーシー分布で良好に近似可能であり、正確な解析的p値計算が可能である。
• 極めて小さなp値（例：10^-6未満）に対しても、高い正確性でp値を計算可能であり、これは大規模な多重仮説検定の場面で極めて重要である。
• クローン病のGWASデータセットへの応用では、コーシー結合検定は1つの遺伝子セットあたり数秒でp値を計算できたが、他の手法は数時間か、計算が非現実的であった。
• シミュレーション研究では、多様な相関構造と信号スパarsityレベルの下でも、本検定は高い検出力と正確なp値を維持した。
• 多変量t分布下のシミュレーションにより、検定統計量が正規性から逸脱しても本手法が頑健であることが示され、正規性仮定を超えた広範な応用可能性が示唆された。