[論文レビュー] Causal Mediation Analysis Leveraging Multiple Types of Summary Statistics Data

Yong‐Jin Park, Abhishek Sarkar+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 24, 2019

Bayesian Modeling and Causal Inference参考文献 21被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、個別レベルのデータなしでSNP-疾患関係を媒介する因果的遺伝子を同定するために、GWASおよびeQTLの要約統計を利用するベイジアン多変量媒介フレームワーク、CaMMELを提案する。高次元で相関の高い遺伝子変異をモデル化し、LDブロックを介して交絡要因の影響を投影することで、多遺伝子バイアスや欠損データ下でも真の媒介因子を優れた精度で同定する。シミュレーションおよび実世界のシナリオにおいて、既存手法を上回る性能を発揮する。

ABSTRACT

Summary statistics of genome-wide association studies (GWAS) teach causal relationship between millions of genetic markers and tens and thousands of phenotypes. However, underlying biological mechanisms are yet to be elucidated. We can achieve necessary interpretation of GWAS in a causal mediation framework, looking to establish a sparse set of mediators between genetic and downstream variables, but there are several challenges. Unlike existing methods rely on strong and unrealistic assumptions, we tackle practical challenges within a principled summary-based causal inference framework. We analyzed the proposed methods in extensive simulations generated from real-world genetic data. We demonstrated only our approach can accurately redeem causal genes, even without knowing actual individual-level data, despite the presence of competing non-causal trails.

研究の動機と目的

• 複雑疾患におけるSNPの影響を解釈可能にするために、GWASにおける解釈性の欠如に対処し、SNPの疾患への影響を媒介する因果的遺伝子を同定すること。
• 強い仮定に依存する既存手法の限界を克服し、多遺伝子バイアス、欠損した媒介因子、交絡要因の下でも性能を発揮すること。
• GWASおよびeQTLの複数の遺伝関連統計（要約統計）を統合する、原理的で要約統計ベースの因果推論フレームワークを構築すること。
• 個別レベルの遺伝子型データにアクセスできない状況でも、高次元で相関の高い遺伝的データにおける因果的媒介因子の正確な同定を可能にすること。
• バイオバンク規模の遺伝学的研究に適用可能な、強固でスケーラブルな因果的媒介分析手法を提供すること。

提案手法

• SNPのアウトカム変数およびメディエーター（遺伝子）変数への影響を同時にモデル化する、ベイジアン多変量モデルを提案し、GWASおよびeQTLの要約統計を共同で分析する。
• LDに起因する高次元の共線形性に対処するため、スパースベイジアン変数選択を用い、真の因果的メディエーターの選択を可能にする。
• 遺伝的影響と非遺伝的交絡要因を分離する2つの主要な操作ステップ（要因分解：CaMMEL-fact および 投影：CaMMEL-proj）を導入する。
• 相関構造を抽出し、誤った交絡要因の影響を分離するために、LDブロック分解（1,703個の独立ブロック）を適用する。
• 直接効果（未媒介効果）とメディエーターを同時にモデル化する階層的事前分布構造を採用し、識別可能性を向上させる。
• 要約統計の不確実性を考慮する尤度ベースの推論フレームワークを採用し、因果効果に関する後確率推論を可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 個別レベルのデータなしで、要約統計ベースの因果的媒介フレームワークが、複雑疾患におけるSNP効果の媒介をなす因果的遺伝子を正確に同定できるか？
• RQ2 多遺伝子バイアス、欠損したメディエーター、測定されていない交絡要因の下で、本手法の性能はいかがなものか？
• RQ3 非遺伝的要因に起因する偽の交絡（spurious confounding）と遺伝的効果を、本フレームワークは区別できるか？
• RQ4 ベイジアンフレームワーク内で複数のメディエーターを統合することで、個別遺伝子ごとの単変量手法に比べて同定性能がどのように向上するか？
• RQ5 LDブロックの投影および要因分解ステップが、交絡および共線形性に対する耐性をどの程度高めるか？

主な発見

• 交絡または多遺伝子バイアスが存在する状況で、CaMMEL-projおよびCaMMEL-factは他の手法を著しく上回る真の因果的メディエーターの同定性能を示す。
• 50％の遺伝子欠損および方向的多効能性が存在する状況でも、CaMMEL手法は高いAUPRCを維持するが、単変量手法は著しい精度の低下を示す。
• CaMMELモデルにおけるナイーブな推論アルゴリズムは、未媒介効果への過剰適合により性能が著しく劣るため、構造的正則化の必要性が浮き彫りになる。
• 交絡要因を明示的にモデル化しなくても、CaMMEL-projは独立したLDブロックへの投影により、非遺伝的交絡と遺伝的効果を効果的に分離する。
• 全遺伝子が観測可能なシミュレーションでは、交絡が存在しない場合にCaMMEL-projはほぼ最適な性能を達成し、耐性の高さを確認した。
• 100個の候補遺伝子のうち1つしか真の因果的遺伝子が存在しない状況でも、本手法は優れた検出力と精度を示す。