[論文レビュー] Causal network inference using biochemical kinetics

Chris J. Oates, Frank Dondelinger+4 more|arXiv (Cornell University)|May 31, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 32被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、化学反応速度論に基づく非線形常微分方程式（ODE）を用いて、因果的な生化学的ネットワークを推論し、動的挙動を予測する完全ベイジアンフレームワーク、Chemical Model Averaging（CheMA）を提案する。反応グラフと速度定数を未知変数として扱い、それらの平均化を行うことで、真の反応ネットワークが未知である場合でも、頑健なネットワーク推論と動的予測が可能となる。シミュレートされたデータおよび実際のリン酸化プロテオミクスデータにおいて、線形モデルよりも高い精度を示した。

ABSTRACT

Network models are widely used as structural summaries of biochemical systems. Statistical estimation of networks is usually based on linear or discrete models. However, the dynamics of these systems are generally nonlinear, suggesting that suitable nonlinear formulations may offer gains with respect to network inference and associated prediction problems. We present a general framework for both network inference and dynamical prediction that is rooted in nonlinear biochemical kinetics. This is done by considering a dynamical system based on a chemical reaction graph and associated kinetics parameters. Inference regarding both parameters and the reaction graph itself is carried out within a fully Bayesian framework. Prediction of dynamical behavior is achieved by averaging over both parameters and reaction graphs, allowing prediction even when the underlying reactions themselves are unknown or uncertain. Results, based on (i) data simulated from a mechanistic model of mitogen-activated protein kinase signaling and (ii) phosphoproteomic data from cancer cell lines, demonstrate that nonlinear formulations can yield gains in network inference and permit dynamical prediction in the challenging setting where the reaction graph is unknown.

研究の動機と目的

• 非線形生化学的速度論を用いた、ネットワーク推論と動的予測を統合する一般化されたフレームワークの構築を目的とする。
• 基礎的な反応グラフが不明または不確実な状況におけるネットワーク推論の課題に取り組むことを目的とする。
• 非線形ODEの構造的非対称性を活用して、線形または離散モデルを上回る因果関係の推論を実現することを目的とする。
• 事前に指定された反応ネットワークがなくても、薬剤投与などの干渉下でのシグナリングダイナミクスの予測モデリングを可能とすることを目的とする。
• 反応グラフと速度定数の両方における不確実性を統合するベイジアンアプローチを提供し、頑健な推論を実現することを目的とする。

提案手法

• 本手法は、反応グラフ $G$ と速度定数 $\bm{\theta}$ から導かれるODE系 $d\bm{X}/dt = \bm{f}_G(\bm{X}, \bm{\theta})$ を用いて生化学的ダイナミクスをモデル化する。
• 完全ベイジアンフレームワークを採用し、反応グラフ $G$ とパラメータ $\bm{\theta}$ を事前分布をもつ潜在変数として扱う。
• モデル比較・選択のため、$\bm{\theta}$ についての周辺尤度 $p(\mathcal{D}|G)$ を計算し、事後分布 $p(G|\mathcal{D}) \propto p(G) \cdot p(\mathcal{D}|G)$ を得る。
• CheMA 1.0 は、ミヘリス・メンテン速度式とメトロポリス・イン・ギャモンス法を用いて、$G$ と $\bm{\theta}$ の結合空間を効率的に探索する。
• 複数の反応グラフとパラメータ集合の平均化により、モデル不確実性下でも頑健な予測が可能となる。
• 時間経過データを用いて、粗いネットワーク $N$ におけるエッジの周辺事後確率を通じてネットワーク構造（推論）とシステムダイナミクス（推論）の両方を実現する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非線形ODEに基づく完全ベイジアンフレームワークは、線形モデルや離散モデルに比べて、因果的ネットワーク推論を改善できるか？
• RQ2 真の反応グラフが不明または不確実な状況において、どの程度動的予測が可能になるか？
• RQ3 非線形モデルの構造的非対称性を活用することで、化学速度論が因果関係の特定にどのように寄与するか？
• RQ4 キネティクスパラメータがデータからうまく特定できない場合でも、CheMA 1.0 はネットワーク構造を正確に推定できるか？
• RQ5 実際のリン酸化プロテオミクスデータおよびシミュレートされたシグナリング系において、CheMA の性能は既存手法を上回るか？

主な発見

• CheMA 1.0 は、キネティクスパラメータの同定性が著しく低いにもかかわらず、マップキナーゼシグナリングモデルからのシミュレートデータにおいて、正しい因果的ネットワーク構造を同定できた。
• がん細胞系の実際のリン酸化プロテオミクスデータにおいて、CheMA は、既存の線形および離散ネットワーク推定手法を上回るネットワーク精度と動的予測性能を示した。
• 物理的に妥当な動的軌道（滑らかで有界かつ非負）が得られたことから、速度論モデルからの予測の解釈可能性が裏付けられた。
• キネティクスパラメータが信頼性なく推定された場合でも、因果的ネットワーク構造は同定可能であった。これは、ネットワーク推論が、完全なダイナミカルシステムの低次元的でより頑健な射影であることを示している。
• 真の反応グラフが不明な状況でも、CheMA は干渉（例：薬剤投与）下でのダイナミクスの予測を可能とし、不確実性下でのシステム生物学的応用における有用性を示した。
• 計算コストは高く、27タンパク質系では12時間以上を要し、非常に高次元のネットワークへのスケーラビリティに制限があった。