[論文レビュー] Causal organic indirect and direct effects: closer to Baron and Kenny, with a product method for binary mediators

Judith J. Lok, Ronald J. Bosch|arXiv (Cornell University)|Mar 12, 2019

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 41被引用数 5

ひとこと要約

本稿は、バロンとケンニーズの古典的な中介的アプローチを拡張し、バイナリーメディエーターでさえも積法推定が可能な、因果的有機的間接効果および直接効果の一般化されたフレームワークを導入する。バイナリーメディエーターに対して有効な積法が確立され、ART中止データを用いたHIV治療の治癒研究においてその有用性が示され、クロスワールドの反実仮想やメディエーター干渉仮定に依存しない因果的解釈が可能となる。

ABSTRACT

Mediation analysis, which started with Baron and Kenny (1986), is used extensively by applied researchers. Indirect and direct effects are the part of a treatment effect that is mediated by a covariate and the part that is not. Subsequent work on natural indirect and direct effects provides a formal causal interpretation, based on cross-worlds counterfactuals: outcomes under treatment with the mediator set to its value without treatment. Organic indirect and direct effects (Lok 2016) avoid cross-worlds counterfactuals, using so-called organic interventions on the mediator while keeping the initial treatment fixed at treatment. Organic indirect and direct effects apply also to settings where the mediator cannot be set. In linear models where the outcome model does not have treatment-mediator interaction, both organic and natural indirect and direct effects lead to the same estimators as in Baron and Kenny (1986). Here, we generalize organic interventions on the mediator to include interventions combined with the initial treatment fixed at no treatment. We show that the product method holds in linear models for organic indirect and direct effects relative to no treatment even if there is treatment-mediator interaction. Moreover, we find a product method for binary mediators. Furthermore, we argue that the organic indirect effect relative to no treatment is very relevant for drug development. We illustrate the benefits of our approach by estimating the organic indirect effect of curative HIV-treatments mediated by two HIV-persistence measures, using ART-interruption data without curative HIV-treatments combined with an estimated/hypothesized effect of the curative HIV-treatments on these mediators.

研究の動機と目的

• 介入不能なメディエーターが存在する状況において、因果的有機的間接効果および直接効果を拡張し、クロスワールドの反実仮想に依存しないようにすること。
• 治療なしの状態を基準とした介入を組み込むことで、因果中介的分析をバロンとケンニーズの元来のフレームワークに近づけること。
• これまで正式に確立されていなかったバイナリーメディエーターに対する有効な積法を開発すること。
• 有機的介入と治療なしの状態を組み合わせることで、データが限られる状況（例：第1相HIV治癒治験）において間接効果の推定を可能にすること。
• 特にHIV治療の治癒療法において、薬物開発における治療なしの状態を基準とした有機的間接効果の因果的役割を明らかにすること。

提案手法

• 治療なし（a=0）の状態に固定された初期治療と組み合わせたメディエーターへの有機的介入を一般化する。
• 治療-メディエーター相互作用が存在する状況でも、線形モデルにおける有機的間接効果および直接効果の積法を導出する。
• 観察データに媒介式を適用し、測定されない交絡要因がないこと、一貫性、および条件付き独立性（ZがCを条件として与えられる）を仮定する。
• 2段階のモデリングアプローチを採用する：まず治療がメディエーターに与える効果（中介モデル）を推定し、次にメディエーターと交絡要因がアウトカムに与える効果（アウトカムモデル）を推定する。
• 特にロジスティック回帰における分離の可能性がある状況において、間接効果の標準誤差および信頼区間を推定するためにブートストラップ再サンプリングを用いる。
• 本手法をART中止データに適用し、ウイルス再活性化をアウトカムとし、HIV恒常性の指標（CA HIV-RNA、SCA HIV-RNA）をメディエーターとし、治療前の交絡要因（NNRTI使用、ナディアCD4）を考慮する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 治療なしの状態を基準とした有機的間接効果および直接効果を、バロンとケンニーズの元来のアプローチに近づけるように一般化できるか？
• RQ2 治療-メディエーター相互作用が存在する状況でも、有機的間接効果および直接効果の積法が線形モデルで成立するか？
• RQ3 バイナリーメディエーターに対して有効な積法を確立できるか？これは生物医学研究で一般的な状況である。
• RQ4 データが限られる状況（例：HIV治癒治験の初期段階）において、治療なしの状態を基準とした有機的間接効果をどのように推定できるか？
• RQ5 HIV恒常性バイオマーカーは、ART中止後のウイルス再活性化に及ぼす治癒HIV療法の効果を媒介する因果的役割を果たすか？

主な発見

• 治療-メディエーター相互作用が存在する状況でも、線形モデルにおける有機的間接効果および直接効果の積法が成立し、その適用範囲が拡大される。
• バイナリーメディエーターに対して形式的な積法が導出され、検証され、メディエーターがバイナリー（例：アッセイ限度未満）である状況での間接効果推定が可能になる。
• 治療なしの状態を基準とした有機的間接効果が、特にHIV治療の治癒療法の評価において薬物開発において極めて関連性が高いかが示された。
• CA HIV-RNAがアッセイ限度未満の場合、週4でのウイルス抑制のオッズ比は2.7（95%信頼区間：1.2, 6.0）に上昇し、NNRTI使用を調整した。
• 週8では、CA HIV-RNAがアッセイ限度未満の場合、ウイルス抑制のオッズ比は9.0（95%信頼区間：2.5, 32）に上昇し、ナディアCD4 ≤ 500を調整した。
• 間接効果推定値のブートストラップ分布は概ね鐘形に近く、一部のモデルでデータ分離の可能性があるものの、信頼性のある推論が可能であることが示された。