[論文レビュー] Cell Cycling Models of Carcinogenesis: A Complex Systems Analysis

Valentin Prisecaru, Ion C. Băianu|ArXiv.org|Jun 24, 2004

Cancer-related Molecular Pathways参考文献 21被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、がん発癌における細胞周期ネットワークの複雑系的分析を提案し、中心的調節因子としてサイクリンD1およびEに焦点を当てる。p53、Rb、c-Myc、およびアポトーシス調節因子を含む相互接続された分子経路における非線形ダイナミクスをモデル化することで、転移性がんにおける細胞周期の抑制を回復させる治療標的を同定し、腫瘍抑制を再確立するための合理的な臨床試験設計の提案を行う。

ABSTRACT

A new approach to the modular, complex systems analysis of nonlinear dynamics in cell cycling network transformations involved in carcinogenesis is proposed. Carcinogenesis is a complex process that involves dynamically inter-connected biomolecules in the intercellular, membrane, cytosolic, nuclear and nucleolar compartments that form numerous inter-related pathways. One such family of pathways contains the cell cyclins. Cyclins are proteins that link several critical pro-apoptotic and other cell cycling/division components, including the tumor suppressor gene TP53 and its product, the Thomsen-Friedenreich antigen (T antigen), Rb, mdm2, c-Myc, p21, p27, Bax, Bad and Bcl-2, which all play major roles in neoplastic transformation of many tissues. This novel theoretical analysis based on recently published studies of cyclin signaling, with special emphasis placed on the roles of cyclins D1 and E, suggests novel clinical trials and rational therapies of cancer through reestablishment of cell cycling inhibition in metastatic cancer cells.

研究の動機と目的

• がん発癌の過程における細胞周期ネットワークの非線形ダイナミクスについて、モジュラーかつシステムレベルの理解を構築すること。
• がん化を引き起こす細胞周期装置内の主要な制御ノードを同定すること。
• サイクリン、腫瘍抑制遺伝子（例：p53、Rb）およびアポトーシス調節因子の間の相互作用を、がん進行の観点から分析すること。
• 転移性がん細胞における細胞周期の抑制を回復させるために、新しい治療戦略を提言すること。
• サイクリンシグナル伝達経路の理論的モデリングを通じて、合理的な臨床試験設計を支援すること。

提案手法

• 複雑系理論を応用し、細胞周期ネットワーク内の動的相互作用をモデル化すること。
• サイクリンD1およびEシグナル伝達に関する実験データを、ネットワークベースの動的フレームワークに統合すること。
• 分子ネットワーク解析を用いて、サイクリン、腫瘍抑制遺伝子（TP53、Rb）、およびアポトーシス調節因子（Bcl-2、Bax）の間の相互接続をマッピングすること。
• mdm2、p21、およびp27を含むフィードバックループを組み込み、細胞周期コントロール機構をモデル化すること。
• システムレベルの摂動解析を通じて、ネットワーク内の重要なノードを同定すること。
• 細胞周期の抑制を回復させるための干渉ポイントを理論的に導出すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 サイクリンD1およびEは、がん発癌の進行に伴い、腫瘍抑制因子およびアポトーシス調節因子とどのように連携するか？
• RQ2 正常な細胞周期からがん化した細胞周期への移行を支配する主要な非線形ダイナミクスは何か？
• RQ3 細胞周期ネットワークのどの構成要素が、細胞周期コントロールの再活性化を目的とした治療的標的に最適か？
• RQ4 システムレベルのモデリングは、転移性がんでの細胞周期抑制の効果的回復をどのように予測できるか？
• RQ5 がん発癌において、サイクリン、p53、およびRb経路の不規則な機能が、ネットワークレベルでどのような結果をもたらすか？

主な発見

• サイクリンD1およびEは、細胞周期調節ネットワークにおける中心的ハブとして顕在し、腫瘍抑制経路およびアポトーシス経路に強い影響を与える。
• モデルは、mdm2、p21、およびp27を含むフィードバックループが、細胞周期停止の維持と無制限な増殖の防止に不可欠であると同定する。
• サイクリンシグナル伝達の不規則な機能は、アポトーシス促進および抑制のシグナルのバランスをくずし、がん化を促進する。
• 理論的分析により、サイクリン活性の標的的調節によって細胞周期の抑制を回復させれば、転移性進行を逆転させられると判明した。
• ネットワークモデルは、p53およびRbが、多様ながん種において腫瘍増殖を抑制する可能性を秘めた、決定的ノードであることを強調する。
• 本研究は、細胞周期コントロールを再活性化するためのサイクリン依存キナーゼ経路を標的にする、合理的な臨床試験設計のフレームワークを提供する。