[論文レビュー] Cell fate reprogramming by control of intracellular network dynamics

Jorge Gómez Tejeda Zañudo, Réka Albert|arXiv (Cornell University)|Aug 24, 2014

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 65被引用数 27

ひとこと要約

本論文は、細胞内ネットワークの構造的および機能的情報を統合するネットワーク制御フレームワークを提案し、細胞の運命を再プログラミングするための最小限で一時的な干渉を同定する。論理的動的モデルにおける特定のノードを標的にすることで、方法は白血病およびT細胞分化ネットワークの実験的根拠を持つ標的を用いて、100%の効果を達成する。

ABSTRACT

Identifying control strategies for biological networks is paramount for practical applications that involve reprogramming a cell's fate, such as disease therapeutics and stem cell reprogramming. Here we develop a novel network control framework that integrates the structural and functional information available for intracellular networks to predict control targets. Formulated in a logical dynamic scheme, our approach drives any initial state to the target state with 100% effectiveness and needs to be applied only transiently for the network to reach and stay in the desired state. We illustrate our method's potential to find intervention targets for cancer treatment and cell differentiation by applying it to a leukemia signaling network and to the network controlling the differentiation of helper T cells. We find that the predicted control targets are effective in a broad dynamic framework. Moreover, several of the predicted interventions are supported by experiments.

研究の動機と目的

• 複雑な生物学的ネットワークにおける細胞運命再プログラミングのための最小で効果的な制御標的を同定する課題に対処する。
• スイッチ型ダイナミクスを示す大規模で非線形な生物学的システムにおいて、従来の制御理論の限界を克服する。
• 構造的ネットワークトポロジーと定性的な調節機能情報の統合により、制御戦略の正確性を向上させる。
• 一時的で恒久的でない干渉により、標的状態への細胞誘導を100%の効果で保証する手法を開発する。
• T-LGL白血病およびヘルパーT細胞分化ネットワークという実際の生物学的ネットワーク上で、本アプローチを検証し、さまざまなダイナミクスモデルにおいても頑健性を示す。

提案手法

• ホルモン様の調節関数とヒルキネティクスを用いた論理的動的ネットワークモデルとして、細胞運命再プログラミングを定式化する。
• 有向相互作用ネットワークにおける安定モチーフおよびフィードバック頂点集合の分析を通じて、制御標的を同定する。
• 所定のノードの発現または活性を所望の値（例：オン／オフ）に固定することで干渉を適用し、一時的な期間にわたって持続させる。
• さまざまなヒル係数およびパラメータ摂動の下で、動的シミュレーションを用いて干渉の有効性をテストする。
• T-LGL白血病およびT細胞シグナル伝達ネットワークの微分方程式モデルを用いて予測を検証する。
• パラメータ変動（例：τi, θi）および干渉レベル付近の固定ノード値の下で干渉をテストすることで、頑健性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ネットワーク構造と定性的な調節機能情報を統合する制御フレームワークは、細胞運命再プログラミングのための最小で効果的な干渉標的を同定できるか？
• RQ2 さまざまなダイナミクスモデルにおいて、一時的な干渉は細胞ネットワークを所望の状態へ誘導するのにどの程度効果的か？
• RQ3 パラメータの不確実性や変動するキネティックパラメータの下でも、予測された制御標的は有効性を維持するか？
• RQ4 予測された干渉は、実際の生物学的システムにおける実験的観察と整合性を示すか？
• RQ5 本手法は、白血病やT細胞分化のような複雑なネットワークにおいて、生物学的に妥当かつ効果的な制御標的を同定できるか？

主な発見

• 本手法は、わずか数個のノードに対する一時的干渉のみで、ネットワークを標的状態へ100%の効果で誘導する。
• T-LGL白血病ネットワークでは、{SPHK1=OFF} などの干渉が、複数のヒル係数の下で微分方程式モデルにおいて100%のアポトーシス誘導を達成した。
• T細胞分化ネットワークでは、{FOXP3=ON} および {STAT3=OFF} などの干渉が、TregまたはTh17への運命誘導に高い成功率で成功した。
• ノード値を干渉レベル付近（例：0.1/0.9 または 0.4/0.6）に固定しても、予測された干渉は依然として有効であり、アポトーシス誘導で99.9%以上の成功率を示した。
• SPHK1 や FOXP3 などの複数の予測標的は、実験的証拠によって裏付けられており、生物学的信頼性を高めている。
• 本手法はT-LGLネットワークでわずか5つのノードを重要と同定し、全ネットワーク制御戦略と比較して高い効率性を示した。