[論文レビュー] Cell transformation in tumor-development: a result of accumulation of Misrepairs of DNA through many generations of cells

Jicun Wang-Michelitsch, Thomas M. Michelitsch|arXiv (Cornell University)|May 6, 2015

Science, Research, and Medicine参考文献 13被引用数 11

ひとこと要約

本稿では、腫瘍発達が、一度の壊滅的イベントではなく、多数の細胞世代にわたるDNA修復の誤りの徐々な蓄積によって生じると提案している。繰り返しのDNA損傷が、正しい修復の代わりに誤って修復されると、その変異は遺伝可能なものとなり、特に再生能の高い組織において、増殖する体細胞に蓄積され、ゆっくりとした老化に似たゲノムの劣化プロセスによってがん化した表現型へと細胞を変異させる。

ABSTRACT

Development of a tumor is known to be a result of accumulation of DNA changes in somatic cells. However, the processes of how DNA changes are produced and how they accumulate in somatic cells are not clear. DNA changes include two types: point DNA mutations and chromosome changes. However, point DNA mutations (DNA mutations) are the main type of DNA changes that can remain and accumulate in cells. Severe DNA injuries are the causes for DNA mutations. However, Misrepair of DNA is an essential process for transforming a DNA injury into a survivable and inheritable DNA mutation. In somatic cells, Misrepair of DNA is the main source of DNA mutations. Since the surviving chance of a cell by Misrepair of DNA is low, accumulation of DNA mutations can take place only possibly in the cells that can proliferate. Tumors can only develop in the tissues that are regenerable. The accumulation of Misrepairs of DNA needs to proceed in many generations of cells, and cell transformation from a normal cell into a tumor cell is a slow and long process. However, once a cell is transformed especially when it is malignantly transformed, the deficiency of DNA repair and the rapid cell proliferation will accelerate the accumulation of DNA mutations. The process of accumulation of DNA mutations is actually the process of aging of a genome DNA. Repeated cell injuries and repeated cell regenerations are the two preconditions for tumor-development. For cancer prevention, a moderate and flexible living style is advised.

研究の動機と目的

• がん発症過程における体細胞内でのDNA突然変異の蓄積メカニズムを解明すること。
• 非増殖および増殖細胞における遺伝可能な突然変異の主な原因としてのDNA誤修復を特定すること。
• 腫瘍がなぜゆっくりと発達するのか、および再生能の高い細胞の入れ替え率の高い組織にのみ発生する理由を説明すること。
• 繰り返しの細胞傷害、再生、およびがん発症における進行的ゲノム不安定性を結びつける概念的枠組みを確立すること。

提案手法

• 多数の細胞世代にわたるDNA損傷および修復ダイナミクスの解析的モデリング。
• 正しいDNA修復と誤った修復を別個の生物学的プロセスとして区別すること。
• その遺伝性から、点突然変異が、長期的DNA変化の主な形態であることに焦点を当てる。
• 時間の経過とともに誤って修復されたDNAの蓄積が進行することを記述する「ゲノム老化」の概念の使用。
• 突然変異蓄積をモデル化するための細胞増殖率および生存確率の統合。
• 腫瘍組織におけるDNA修復障害および突然変異率に関する実験的証拠の統合。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 DNA誤修復は、体細胞内での突然変異の長期的蓄積にどのように寄与するか？
• RQ2 なぜ腫瘍発達は急性イベントではなく、長期的で多数の細胞世代にわたるプロセスなのか？
• RQ3 繰り返しの細胞傷害と再生が、突然変異の蓄積を可能にする役割は何か？
• RQ4 なぜ腫瘍は主に再生能の高い組織に発生するのか？
• RQ5 悪性変換が開始された後、DNA修復障害が突然変異蓄積をどのように加速するのか？

主な発見

• DNA誤修復が、体細胞内での遺伝可能な点突然変異の主な原因であり、直接的なDNA損傷ではない。
• 腫瘍発達には長期的な増殖が必要であり、誤って修復されたDNAを伝えることができるのは、増殖中の細胞に限る。
• 多数の世代にわたる誤って修復されたDNAの蓄積は、ゆっくりとした老化に似たゲノムの劣化を引き起こす。
• 腫瘍は、再生が可能な組織にのみ発生する。これは、突然変異の増幅に繰り返しの細胞分裂が必要だからである。
• 悪性変換が起こると、欠損したDNA修復と急速な増殖がフィードバックループを形成し、突然変異の蓄積を加速する。
• 中程度で柔軟なライフスタイルは、繰り返しの細胞傷害を減らし、突然変異蓄積のリスクを低下させ得る。