[論文レビュー] Cell-type-specific microarray data and the Allen atlas: quantitative analysis of brain-wide patterns of correlation and density

Pascal Grange, Michael Hawrylycz+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 28, 2013

Cell Image Analysis Techniques参考文献 23被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、マウス脳の64種類の細胞タイプについて、細胞タイプ特異的マイクロアレイデータとアレン・ブレインアトラスを統合し、全脳スケールでの転写様式相関および密度プロファイルを定量的に評価した。ボクセル単位での相関計算と細胞タイプ密度を求めるための2次計画法最適化を実行することで、研究者は領域特異的な転写様式サインチャや、既知の神経解剖学と照合された生物学的に妥当な領域ランクを同定した。特に、Pyramidalニューロンとインヒビトリー神经細胞は、それぞれ異なるが生物学的に説得力のある領域ランクを示した。

ABSTRACT

The Allen Atlas of the adult mouse brain is used to estimate the region-specificity of 64 cell types whose transcriptional profile in the mouse brain has been measured in microarray experiments. We systematically analyze the preliminary results presented in [arXiv:1111.6217], using the techniques implemented in the Brain Gene Expression Analysis toolbox. In particular, for each cell-type-specific sample in the study, we compute a brain-wide correlation profile to the Allen Atlas, and estimate a brain-wide density profile by solving a quadratic optimization problem at each voxel in the mouse brain. We characterize the neuroanatomical properties of the correlation and density profiles by ranking the regions of the left hemisphere delineated in the Allen Reference Atlas. We compare these rankings to prior biological knowledge of the brain region from which the cell-type-specific sample was extracted.

研究の動機と目的

• マイクロアレイデータを用いて、64種類のマウス脳細胞タイプにおける領域特異的転写プロファイルを体系的に評価すること。
• 全脳領域にわたる各細胞タイプの遺伝子発現がアレン・ブレインアトラスとどの程度相関するかを定量すること。
• 線形モデルと最適化フレームワークを用いて、全脳スケールでの各細胞タイプの空間的密度を推定すること。
• 相関と密度に基づく計算上の脳領域ランクが、各細胞タイプの既知の解剖学的起源と一致するかを検証すること。
• マイクロアレイデータにおけるバックグラウンド発現が、プロファイル推定の正確性に与える影響と、類似した細胞タイプ間の競合のパターンを調査すること。

提案手法

• 全49,742ボクセルにわたる遺伝子発現ベクトルの相関を用いて、各細胞タイプ特異的マイクロアレイサンプルとアレン・ブレインアトラスとの間で全脳スケールの相関プロファイルを計算した。
• アレン・ブレインアトラスの遺伝子発現を64種類の細胞タイプからの寄与に分解する線形モデルを構築し、各ボクセルにおける細胞タイプ密度を2次計画法により推定した。
• アレン・ブレインアトラス（G=2,131個の共通遺伝子）と細胞タイプマイクロアレイ間の遺伝子セットをアライメントさせ、データセット間比較を可能にした。
• 左側大脳半球、「big12」アノテーションを用いたアレン・レファレンスアトラスの脳領域を、各細胞タイプの平均相関値および密度値に基づいてランク付けした。
• マイクロアレイデータにおけるクロスハイブリダイゼーションの影響を補正することで、相関および密度推定の正確性を向上させた。
• 統合データ上でマトリクスベースの計算および統計解析を実行するために、Brain Gene Expression Analysis（BGEA）ツールボックスを用いた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どの脳領域が、64種類の細胞タイプ特異的マイクロアレイサンプルと最も高い転写様式相関を示すか？
• RQ2 計算された全脳スケールの密度プロファイルは、各細胞タイプの既知の解剖学的起源をどの程度正確に反映しているか？
• RQ3 相関と密度に基づく脳領域ランクは、細胞タイプの起源に関する既存の生物学的知識とどのように一致するか？
• RQ4 類似した細胞タイプ（例：異なる層に由来するPyramidalニューロン）間で、相関および密度プロファイルの観点からどのような競合パターンが見られるか？
• RQ5 マイクロアレイデータにおけるバックグラウンド発現は、相関および密度推定の信頼性にどのように影響を与えるか？

主な発見

• 一次体性感覚皮質の層5由来のPyramidalニューロンは、アレン・アトラスにおける体性感覚皮質および関連領域と最も高い相関を示し、その既知の解剖学的起源と整合的であった。
• 密度推定モデルにより、チオリン作動性インヒビトリー神経細胞はパルリッドム、中間スフィンクスニューロンはストリオトゥスが主な豊富化領域として的確に同定された。
• GABA作動性インヒビトリー神経細胞（例：PV+、SST+）は前頭前野および体性感覚皮質で高い相関と密度を示し、それらの既知の層内および領域的分布と整合的であった。
• モデルは、異なる皮質層由来のPyramidalニューロン（例：P3、P6、P14）が、それぞれ異なる領域相関パターンを示すことを明らかにした。特にP14ニューロンは運動野および体性感覚野と最も強く相関した。
• スニグラ・コンパクト部および腹側テグメンタム由来のドーパミン作動性ニューロンは、中脳およびメゾリムビック領域と強く相関し、それらの既知の投射経路と一致した。
• クロスハイブリダイゼーション補正を施した後、特に複雑または重複するマーカーを有する細胞タイプにおいて、相関および密度プロファイルが既知の神経解剖学的知識とより一貫性を示した。