[論文レビュー] Cellular reproduction number, generation time and growth rate differ between human- and avian-adapted influenza strains

Ada W. C. Yan, Jie Zhou+4 more|arXiv (Cornell University)|Mar 19, 2019

Influenza Virus Research Studies参考文献 51被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、インフルエンザウイルスのヒト適応を予測するための主要な予測要因として、細胞内基本再生産数（R₀）、平均世代間隔（τG）、および初期増加率（r）を提案している。in vitroで得られたヒトおよび鳥インフルエンザ株のデータに適合した機械的モデルを用いて、ヒトに適応した株は鳥に適応した株と比較してR₀が低く、τGが短く、rが遅いことを示している。これらの差は、ウイルスの内部遺伝子に起因する。これらのパラメータは、高スループットな実験によって宿主適応度を定量化することで、パンデミックリスク評価に貢献できる。

ABSTRACT

When analysing in vitro data, growth kinetics of influenza strains are often compared by computing their growth rates, which are sometimes used as proxies for fitness. However, analogous to mechanistic epidemic models, the growth rate can be defined as a function of two parameters: the basic reproduction number (the average number of cells each infected cell infects) and the mean generation time (the average length of a replication cycle). Using a mechanistic model, previously published data from experiments in human lung cells, and newly generated data, we compared estimates of all three parameters for six influenza A strains. Using previously published data, we found that the two human-adapted strains (pre-2009 seasonal H1N1, and pandemic H1N1) had a lower basic reproduction number, shorter mean generation time and slower growth rate than the two avian-adapted strains (H5N1 and H7N9). These same differences were then observed in data from new experiments where two strains were engineered to have different internal proteins (pandemic H1N1 and H5N1), but the same surface proteins (PR8), confirming our initial findings and implying that differences between strains were driven by internal genes. Also, the model predicted that the human-adapted strains underwent more replication cycles than the avian-adapted strains by the time of peak viral load, potentially accumulating mutations more quickly. These results suggest that the in vitro reproduction number, generation time and growth rate differ between human-adapted and avian-adapted influenza strains, and thus could be used to assess host adaptation of internal proteins to inform pandemic risk assessment.

研究の動機と目的

• 現在の動物ベースのパンデミックリスク評価の限界を補うために、インフルエンザ株の宿主適応を予測する定量的in vitroパラメータを同定すること。
• ヒトに適応した株と鳥に適応した株との間に、細胞内基本再生産数（R₀）、平均生成期間（τG）、および初期増加率（r）の差が存在するかどうかを評価すること。
• これらのパラメータが、監視や公衆衛生意思決定におけるパンデミックリスクの高スループットで定量的な予測要因として機能できるかどうかを検討すること。
• 内部ウイルス遺伝子が、ヒトに適応した株と鳥に適応した株との間で感染ダイナミクスの差を引き起こす役割を調査すること。

提案手法

• ヒト肺細胞におけるインフルエンザ感染を記述する機械的常微分方程式（ODE）モデルを構築し、標的細胞（T）、潜伏感染細胞（L）、活性感染細胞（I）、感染性ウイルス（Vinf）の動態を追跡した。
• R₀は、R₀ = (β_inf * T₀ * p_inf * τ_I) / (c + β_inf * T₀) で推定され、ここでβ_infは感染率、p_infはウイルス産生率、τ_Iは感染細胞の生存期間、cは除去率を表す。
• 平均生成期間τGは、潜伏期間と感染期間、ウイルス除去を組み合わせた式τL + [(n_I + 1)/(2n_I)] * τ_I + 1/(c + β_inf * T₀) で計算された。
• 初期増加率rは、無病平衡状態（T₀, 0, 0, 0）の周囲でモデルを線形化することで導出された。
• パラメータ推定には、複数サイクル、単一サイクル、およびモック採取の実験データを統合し、対数正規分布の観測誤差と低チットルの閾値を考慮した適応的メトロポリス＝ハスティングス法を用いた。
• 生成追跡拡張モジュールを実装し、特定時刻における各生成のウイルス割合を計算することで、複製サイクルの分析を可能にした。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヒトに適応した株と鳥に適応した株との間に、細胞内基本再生産数（R₀）、平均生成期間（τG）、初期増加率（r）の差が存在するか？
• RQ2 これらのパラメータの差は、内部ウイルス遺伝子か表面糖タンパク質に起因するか？
• RQ3 R₀、τG、rは、宿主適応度およびパンデミックリスクの定量的かつ高スループットな予測要因として機能できるか？
• RQ4 ピークウイルス血症に達するまでの期間において、ヒトに適応した株と鳥に適応した株との間で、複製サイクル数および突然変異蓄積の差はどのように異なるか？

主な発見

• ヒトに適応した株（2009年以前の季節的H1N1およびパンデミックH1N1）は、鳥に適応した株（H5N1およびH7N9）と比較して、顕著に低い基本再生産数（R₀）を示した。
• ヒトに適応した株は、鳥に適応した株と比較して、短い平均生成期間（τG）を示し、これはより速い複製サイクルを示している。
• 初期増加率（r）は、ヒトに適応した株の方が鳥に適応した株よりも遅く、これは低いR₀と短いτGと整合的である。
• 同じ表面糖タンパク質（PR8 HA/NA）を有するが内部遺伝子が異なる（パンデミックH1N1対H5N1）株では、同じR₀、τG、rの差が観察されたため、内部遺伝子が観察されたダイナミクスの差を決定していることが確認された。
• モデル予測では、ヒトに適応した株はピークウイルス血症に達するまでの期間に、鳥に適応した株よりも多くの複製サイクルを経験しており、突然変異蓄積の加速が予想された。
• R₀、τG、rの3つのパラメータは、ヒトに適応した株と鳥に適応した株との間に体系的に差を示しており、これらが宿主適応度の定量化およびパンデミックリスク評価への応用に有用である可能性を示唆している。