[論文レビュー] Cellular signaling networks function as generalized Wiener-Kolmogorov filters to suppress noise

Michael Hinczewski, D. Thirumalai|arXiv (Cornell University)|Jun 12, 2014

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 14

ひとこと要約

この論文は、細胞内キナーゼ・ホスファターゼのプッシュ・プルネットワークが、生化学的シグナリングにおけるノイズを最適に抑制する一般化されたウィーナー＝コルモゴロフフィルタとして機能することを示している。アンブレ・カルキュラスを用いて線形ウィーナー＝コルモゴロフ理論を拡張することで、ノイズ低減のための厳密な非線形制約が導出され、フィルタ効率を記述するスカラ値の次元なしパラメータが特定され、極度に感度が高く、離散的な分子的状態でも最適化が可能であることが明らかになった。

ABSTRACT

Cellular signaling involves the transmission of environmental information through cascades of stochastic biochemical reactions, inevitably introducing noise that compromises signal fidelity. Each stage of the cascade often takes the form of a kinase-phosphatase push-pull network, a basic unit of signaling pathways whose malfunction is linked with a host of cancers. We show this ubiquitous enzymatic network motif effectively behaves as a Wiener-Kolmogorov (WK) optimal noise filter. Using concepts from umbral calculus, we generalize the linear WK theory, originally introduced in the context of communication and control engineering, to take nonlinear signal transduction and discrete molecule populations into account. This allows us to derive rigorous constraints for efficient noise reduction in this biochemical system. Our mathematical formalism yields bounds on filter performance in cases important to cellular function---like ultrasensitive response to stimuli. We highlight features of the system relevant for optimizing filter efficiency, encoded in a single, measurable, dimensionless parameter. Our theory, which describes noise control in a large class of signal transduction networks, is also useful both for the design of synthetic biochemical signaling pathways, and the manipulation of pathways through experimental probes like oscillatory input.

研究の動機と目的

• 確率的生化学反応に起因するノイズを抑制しつつ、シグナルの忠実性を維持する細胞シグナリングネットワークのメカニズムを理解すること。
• 非線形的・離散的・非定常的な生物学的システムにおけるノイズ制御のための一般的な理論的枠組みの欠如に応えること。
• キナーゼ・ホスファターゼのプッシュ・プルモチーフ、細胞シグナリングカスケードの基本的単位におけるノイズフィルタリングの厳密な性能限界を導出すること。
• フィルタ効率を要約する、1つの測定可能で次元のないパラメータを同定し、シグナリングネットワークの最適化を可能にすること。
• 合成シグナリング経路の設計および周期的入力に対する実験データの解釈のための理論的基盤を提供すること。

提案手法

• アンブレ・カルキュラスを用いて、元来線形・連続的・定常的プロセスに適用されていた古典的ウィーナー＝コルモゴロフ（WK）フィルタ理論を、非線形的・離散的・非定常な生化学的システムへ一般化すること。
• キナーゼ・ホスファターゼのプッシュ・プルネットワークを、離散的な分子数と非線形動態を持つ確率的生化学系としてモデル化すること。
• 線形化されたランジュバン方程式とフーリエ変換を用いて、入力および出力のゆらぎのパワー・スペクトルを導出し、周波数に関する有理関数を得ること。
• 入力の変化が遅い場合（ω ≪ κ⁻¹, ρ⁻¹）およびキナーゼ濃度が低い場合（K̄ ≪ S̄, P̄）に漸近的近似を適用し、スペクトルを低次の有理関数形に簡略化すること。
• 簡略化されたパワー・スペクトルから、有効なフィルタパラメータ（γI, γO, R1, Λ）を抽出し、WK理論との直接比較を可能にするとともに、非線形補正を明らかにすること。
• 得られた解析的フレームワークを用いて、例えultrasensitive応答のような生物学的に重要な状態でも、信号対ノイズ比およびフィルタ性能の境界を計算すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 古典的ウィーナー＝コルモゴロフ最適フィルタリング枠組みを、非線形的・離散的・非定常な生化学的システムへ一般化できるか？
• RQ2 現実的な生物学的条件下におけるキナーゼ・ホスファターゼのプッシュ・プルネットワークにおけるノイズ抑制効率の根本的制約は何か？
• RQ3 分子の離散性および非線形的シグナル伝達が、生化学的フィルタの性能にどのように影響するか？
• RQ4 多様なシグナリング状態にわたってフィルタ効率を要約する、1つの測定可能で次元のないパラメータが存在するか？
• RQ5 このフレームワークを用いて、合成生物学におけるフィルタ性能の予測および最適化、および周期的入力による実験的プローブの解析が可能か？

主な発見

• キナーゼ・ホスファターゼのプッシュ・プルモチーフは、確率的生化学的ダイナミクス下で最適なノイズ抑制を達成する一般化されたウィーナー＝コルモゴロフフィルタとして機能する。
• 入力ノイズの有効時間定数 γI⁻¹ は、γI = (κ₋γK/κ) + (κ₊²(ρrρ₊ + κrρ)γK K̄)/(κ²ρrρ₊ S̄) で与えられ、非線形的および離散的効果が組み込まれている。
• 出力に関しては、速度定数および基質濃度を含む複雑な式から γO⁻¹ が導出され、K̄/P̄ に依存する補正項が含まれる。
• 信号対ノイズ比は、キネティクス定数および分子数に依存する次元のないパラメータ Λ によって上限が定められ、フィルタ性能を定量化する。
• ultrasensitive状態では、システムが非線形応答の閾値付近で動作する際にフィルタ効率が最大となり、キナーゼ対基質濃度比によって性能が制限される。
• このフレームワークにより、入力および出力のゆらぎのパワー・スペクトルの解析的予測が可能となり、遅い入力信号および低キナーゼ濃度の状態で有効な簡略形が得られる。