[論文レビュー] Classification Under Uncertainty: Data Analysis for Diagnostic Antibody Testing

Paul N. Patrone, Anthony J. Kearsley|arXiv (Cornell University)|Dec 18, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 23被引用数 19

ひとこと要約

本論文は、疾患の有病率の不確実性と測定誤差を考慮した、最適意思決定理論に基づく診断的抗体検査の分類手法を提案する。真陽性・偽陽性・真陰性・偽陰性率を確率密度関数でモデル化し、損失関数を最適化することで、従来の信頼区間手法と比較して分類誤差を最大10年まで低減する。特に、分布が複雑で有病率が低い状況下で顕著な改善効果を示す。

ABSTRACT

Formulating accurate and robust classification strategies is a key challenge of developing diagnostic and antibody tests. Methods that do not explicitly account for disease prevalence and uncertainty therein can lead to significant classification errors. We present a novel method that leverages optimal decision theory to address this problem. As a preliminary step, we develop an analysis that uses an assumed prevalence and conditional probability models of diagnostic measurement outcomes to define optimal (in the sense of minimizing rates of false positives and false negatives) classification domains. Critically, we demonstrate how this strategy can be generalized to a setting in which the prevalence is unknown by either: (i) defining a third class of hold-out samples that require further testing; or (ii) using an adaptive algorithm to estimate prevalence prior to defining classification domains. We also provide examples for a recently published SARS-CoV-2 serology test and discuss how measurement uncertainty (e.g. associated with instrumentation) can be incorporated into the analysis. We find that our new strategy decreases classification error by up to a decade relative to more traditional methods based on confidence intervals. Moreover, it establishes a theoretical foundation for generalizing techniques such as receiver operating characteristics (ROC) by connecting them to the broader field of optimization.

研究の動機と目的

• 疾患の有病率の不確実性を考慮した、診断的抗体検査のための頑健な分類戦略の開発。
• 3σ信頼区間のような従来手法の限界、特に分布の仮定に起因する誤分類の是正。
• テスト結果の確率密度モデルに基づく損失関数を定式化し、偽陽性および偽陰性を最小限に抑える。
• 有病率が不明な状況への一般化を図り、ホールドアウトサンプルまたは適応的有病率推定を用いる。
• 蛍光検出器からのような測定不確実性を統計モデルに統合し、より高い精度を実現する。

提案手法

• 最適意思決定理論を用いて、偽陽性および偽陰性率を最小化する分類ドメインを定義する。
• 連続的な確率密度関数（PDF）を用いて、陽性および陰性テスト結果の測定分布をモデル化する。
• 誤分類率に基づく損失関数を構築し、最適な分類閾値を最適化によって決定する。
• 有病率が不確実な場合に誤分類リスクが高まるサンプルのための第三の「ホールドアウト」クラスを導入する。
• 事前データから未知の有病率を推定するための適応的アルゴリズムを適用し、分類ルールを定義する。
• 特に蛍光ベースのアッセイにおいて、測定不確実性がPDFに与える影響をモデル化することで、不確実性を統合する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 疾患の有病率が不確実または不明な状況において、血清学的検査の分類をどのように最適化できるか。
• RQ2 3σ信頼区間を用いる場合、特に低有病率状況下で分類精度にどのような影響を与えるか。
• RQ3 最適意思決定理論を用いることで、従来の閾値ベース手法と比較して分類誤差を低減できるか。
• RQ4 測定機器に起因する測定不確実性を、診断的分類モデルに形式的に統合できるか。
• RQ5 集団の均質性の欠如（例：都市部対農村部の有病率差）が分類誤差に与える影響は何か。また、その影響をどのようにモデル化できるか。

主な発見

• 提案手法は、従来の信頼区間ベースの手法と比較して、分類誤差を最大10年まで低減する。
• PDFに基づく損失関数を用いた最適意思決定理論の適用により、偽陽性および偽陰性率が顕著に低下する。
• 最適化フレームワークに統合されたROC分析の一般化により、より広範な適用可能性が得られる。
• 測定不確実性をモデルに統合することで、特に裾が重たい分布や二峰性分布において精度が向上する。
• 不確実な有病率下で誤分類リスクを低減するため、不確実な結果を示す「ホールドアウト」クラスの導入が有効である。
• 本フレームワークは、SARS-CoV-2の複数抗体を同時に測定する多次元データに対しても適応可能である。