[論文レビュー] Clusters of proteins in bio-membranes: insights into the roles of interaction potential shapes and of protein diversity

Nicolas Meilhac, Nicolas Destainville|arXiv (Cornell University)|Jun 7, 2011

Lipid Membrane Structure and Behavior参考文献 77被引用数 35

ひとこと要約

本研究では、モンテカルロシミュレーションを用いて、膜タンパク質クラスタ相が、二体および三体力も含む多様な相互作用ポテンシャル形状にわたって頑健に形成されることを示している。また、タンパク質の多様性が短距離引力を調整することで、選択的なクラスタ内への留着を可能にしている。主な発見は、クラスタ形成が局所的なタンパク質相互作用を促進し、ノイズを低減し、刺激に対する迅速な細胞応答を可能にすることで、生物学的機能を向上させることにある。

ABSTRACT

It has recently been proposed that proteins embedded in lipidic bio-membranes can spontaneously self-organize into stable small clusters, or membrane nano-domains, due to the competition between short-range attractive and longer-range repulsive forces between proteins, specific to these systems. In this paper, we carry on our investigation, by Monte Carlo simulations, of different aspects of cluster phases of proteins in bio-membranes. First, we compare different long-range potentials (including notably three-body terms) to demonstrate that the existence of cluster phases should be quite generic. Furthermore, a real membrane contains hundreds of different protein species that are far from being randomly distributed in these nano-domains. We take this protein diversity into account by modulating protein-protein interaction potentials both at short and longer range. We confirm theoretical predictions in terms of biological cluster specialization by deciphering how clusters recruit only a few protein species. In this respect, we highlight that cluster phases can turn out to be an advantage at the biological level, for example by enhancing the cell response to external stimuli.

研究の動機と目的

• 長距離力や多体力も含む、多様な相互作用ポテンシャル形状の下で膜タンパク質クラスタ相の頑健性を調査すること。
• タンパク質の多様性、特にタンパク質ファミリー間の差がクラスタの組成と留着ダイナミクスに与える影響を検討すること。
• 機能的に関連するタンパク質の選択的共局在を可能にすることで、クラスタ相が生物学的特化を支援できるかどうかを特定すること。
• クラスタ形成が細胞応答の的確さとシグナル伝達効率を向上させることの生物学的関連性を評価すること。
• 高いタンパク質濃度と凝集体化の可能性があるにもかかわらず、有限サイズの安定したクラスタが膜中に形成される物理的メカニズムを解明すること。

提案手法

• 異なる有効なタンパク質-タンパク質相互作用ポテンシャルの下で、二次元膜内のタンパク質自己組織化をモデル化するため、モンテカルロシミュレーションを用いた。
• 膜の機械的応答によって媒介される長距離的な弾性効果を考慮するため、二体および三体相互作用項を組み込んだ。
• タンパク質ファミリーの識別に応じて短距離相互作用強度を調整し、生物学的多様性と異なる親和性を模擬した。
• 粗粒度モデルを用い、タンパク質を膜の弾性エネルギーに歪みを与えるインクルージョンとして扱い、有効な相互作用を導出した。
• 異方性を持つタンパク質インクルージョンとその弾性結合を扱うために、回転平均化と対称性の考察を適用した。
• 理論的予測との整合性を検証し、膜の剛性や疎水性不一致などのシステムパラメータを変化させた場合の安定性を調査した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 膜タンパク質クラスタ相は、三体相互作用を含む複雑な多体寄与を含む多様な相互作用ポテンシャル形状にわたって持続可能か？
• RQ2 タンパク質の多様性、特にタンパク質ファミリー間の短距離引力の強さの違いが、クラスタの組成と分離にどのように影響するか？
• RQ3 クラスタ相が局所的かつ高濃度のタンパク質相互作用を促進することで、生物学的機能がどの程度向上するか？
• RQ4 強い短距離引力があるにもかかわらず、無限大のクラスタ成長を防ぐ物理的メカニズムは何か？
• RQ5 FRET や FCS などの実験的手法は、予測されたクラスタサイズ分布およびタンパク質凝集体状態とどのように関連するか？

主な発見

• クラスタ相は、三体相互作用を含む多様な長距離ポテンシャル形状にわたって頑健かつ一般化されており、特定の相互作用詳細に依存しないことから、実膜でも同様に発生する可能性が高いことが示唆された。
• タンパク質の多様性により、選択的留着が可能である：同じファミリーに属するタンパク質は、接触親和性が高いため、相互に共局在し、組成が不均一なクラスタを形成する。
• 膜中でのタンパク質濃度（約50%質量）の高さがクラスタ形成とコントロールを促進し、機能的タンパク質同士の相互作用確率を高め、シグナル応答のノイズを低減する。
• 長距離の反発力が完全な相分離や無限大のクラスタ成長を防ぎ、実験観察と一致する約10–100 nmの有限サイズのナノドメインを安定化させる。
• 短距離引力と長距離反発力の競合によるクラスタ形成メカニズムは、高次元の多体力が考慮されても安定であり、物理的頑健性を示している。
• FRET や蛍光 correlation spectroscopy を用いた実験的検証が可能であり、モデル膜におけるタンパク質凝集体レベルとクラスタダイナミクスをプローブできる。