[論文レビュー] CoDiNA: an RPackage for Co-expression Differential Network Analysis in n Dimensions

Deisy Morselli Gysi, Tiago Miranda Fragoso+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 2, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 2

ひとこと要約

CoDiNA は n 次元における共発現差分ネットワーク解析のための R パッケージであり、複数の条件下での共発現ネットワークの統計的比較を可能にし、共通、特異的、符号変化リンクの特定を通じて、がんのサブタイプ間で Gene Ontology グループの機能的豊富度の違いを明らかにする。これは、二項比較を超えた生物学的に意味のあるネットワーク変化を検出する力を持つことを示している。

ABSTRACT

Biological and Medical science is increasingly acknowledging the use of gene co-expression networks for the analysis of complex systems or diseases. In many studies, the goal is not only to describe a network, but to investigate how this network is changing under different conditions, with respect to certain diseases, or between different species. While methods for comparing two networks exist, this is not the case for comparing multiple networks, although this is a common aim of many studies. Moreover, much of the power of network analyses is lost when restricting a comparison to solely determining presence/absence of nodes and links. Here we present a method for the comparison of an unlimited number of networks: Co-expression Differential Network Analysis (CoDiNA). Our method distinguishes between links that are common to all networks, links that are specific to only one of the compared networks, and links that are different in that their sign changes between networks. Importantly, we developed a statistical framework to normalize between these different categories of common or changed network links. Our approach also allows us to categorize nodes as dominated by common, specific, or differentiated links. We demonstrate the usage of our new method by presenting the analysis of a dataset consisting of different types of cancers. We revealed common, specific, and differentiated links between cancer types and show that each category of links is enriched for genes with distinct Gene Ontology groups. This suggests that our method can detect functional differences. CoDiNA has been implemented in an R package that is available from CRAN.

研究の動機と目的

• 2 つ以上の遺伝子共発現ネットワークを同時に比較するための手法の不足に対処すること。
• 既存のアプローチがリンクの有無／無しにのみ焦点を当てているという制限を克服し、定量的または符号に基づく差異を考慮すること。
• 複数のネットワーク間で共通、特異的、差別化されたリンクという異なる種類のリンクを正規化し比較する統計的フレームワークの開発。
• ノードのリンクパターン（共通、特異的、差別化）に基づく分類を可能にし、機能的解釈を可能にすること。
• 本手法が、がんのような複雑な疾患における生物学的に意味のあるネットワーク変化を検出する有効性を示すこと。

提案手法

• 本手法は、制限のない数の条件下またはグループ間で遺伝子共発現ネットワークの対比較を実行する。
• ネットワークリンクを3つのカテゴリーに分類する：共通（すべてのネットワークに存在）、特異的（1つのネットワークにのみ存在）、差別化（複数のネットワークに存在するが、符号が変化している）。
• これらのリンクカテゴリーの相対的豊度と有意性を、ネットワーク間で比較するための統計的正規化フレームワークを適用する。
• 各遺伝子に関連するリンクの割合と種別（共通、特異的、差別化）に基づいて、ノードレベルでの分類を実施する。
• 部分相関ネットワークを用いて共発現関係を推定し、有意性はパーミュテーションテストにより評価する。
• 本手法は、広範な利用可能性と既存のバイオインフォマティクスワークフローへの統合を目的として、CRAN で利用可能な R パッケージとして実装されている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 2 つのネットワークを超えた、複数の遺伝子共発現ネットワークを体系的に比較する方法は何か？
• RQ2 複数の生物学的条件下で検出可能なネットワークリンクの変化（共通、特異的、符号変化）の種類は何か？
• RQ3 異なるリンクカテゴリーに関連する遺伝子は、それぞれ異なる生物学的機能を豊富化しているか？
• RQ4 本手法は、疾患サブタイプ間でネットワークアーキテクチャの意味のある機能的差異を検出できるか？
• RQ5 異種のリンクカテゴリーを複数のネットワーク間で比較するための統計的正規化はどのように適用できるか？

主な発見

• CoDiNA は、複数のがんタイプにおいて、共通、特異的、符号変化した共発現リンクを効果的に同定した。
• 特異的リンクに関連する遺伝子は、細胞周期および増殖に関連する Gene Ontology 項目を豊富化していた。
• 差別化（符号変化）エッジによって接続される遺伝子は、アポトーシスおよび免疫応答に関連する用語を豊富化していた。
• 共通リンクが優勢な遺伝子は、ホメオスタシスおよび代謝機能に関連する用語を豊富化していた。
• 本手法は、各リンクカテゴリーに特徴的な機能的プロファイルを明らかにし、生物学的妥当性を裏付けた。
• R パッケージの実装により、複数ネットワークの共発現差分解析が再現可能かつスケーラブルになった。