[論文レビュー] COEM: Cross-Modal Embedding for MetaCell Identification

Mao, Haiyi, Jia, Minxue+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 15, 2022

Single-cell and spatial transcriptomics被引用数 4

ひとこと要約

COEMは、scRNA-seqとscATAC-seqデータを統合的に埋め込むためのクロスモダリティ変分オートエンコーダーを導入し、単一モダリティ手法よりも正確で明確に分離されたメタセルの同定を可能にした。COEMは、クロマチン可動性と遺伝子発現のダイナミクスのバランスをとることで、誤った負のピーク-遺伝子相関を低減し、より優れたレギュラトリィ推論を実現するとともに、SEACellsよりも高速なクラスタリングを達成した。

ABSTRACT

Metacells are disjoint and homogeneous groups of single-cell profiles, representing discrete and highly granular cell states. Existing metacell algorithms tend to use only one modality to infer metacells, even though single-cell multi-omics datasets profile multiple molecular modalities within the same cell. Here, we present extbf{C}ross-M extbf{O}dal extbf{E}mbedding for extbf{M}etaCell Identification (COEM), which utilizes an embedded space leveraging the information of both scATAC-seq and scRNA-seq to perform aggregation, balancing the trade-off between fine resolution and sufficient sequencing coverage. COEM outperforms the state-of-the-art method SEACells by efficiently identifying accurate and well-separated metacells across datasets with continuous and discrete cell types. Furthermore, COEM significantly improves peak-to-gene association analyses, and facilitates complex gene regulatory inference tasks.

研究の動機と目的

• 既存のメタセル手法が1つのオミックスモダリティに依存するという制限を解消し、クロマチンの開口と転写の間に生じる時間的ラグによって生じるバイアスを回避すること。
• scRNA-seqとscATAC-seqデータを共有の潜在空間で同時にモデリングすることで、メタセル同定の正確性を向上させること。
• クロマチン可動性と遺伝子発現の時間的ラグによって引き起こされる誤った負のピーク-遺伝子関連性を低減すること。
• より生物学的に整合性のあるメタセル表現を活用することで、下流の遺伝子レギュラトリィネットワーク推論を強化すること。

提案手法

• COEMは、scRNA-seqとscATAC-seqデータの統合的入力から共有の低次元潜在表現を学習するように変更されたマルチビュー変分オートエンコーダー（VAE）を採用している。
• モデルは、潜在表現と細胞型を条件として、遺伝子発現とクロマチン可動性が条件付き独立であると仮定しており、共同生成モデリングを可能としている。
• KNNグラフを共有の潜在空間から構築し、局所的な細胞近傍関係を捉えている。
• スペクトルクラスタリングをKNNグラフに適用することで、強い分離性とコンパクト性を示す高分解能のメタセルを同定している。
• クラスタリングの結果に基づき、元の単一細胞プロファイルからメタセル特徴量を集約し、下流解析に用いている。
• 特に連続的および離散的細胞タイプを有するデータセットにおいて、SEACellsに比べてメタセルの純度、分離性、計算効率が優れている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 scRNA-seqとscATAC-seqデータの統合的モデリングは、単一モダリティ手法と比較して、メタセル同定の正確性を向上させることができるか？
• RQ2 マルチオミックスデータの統合により、レギュラトリィダイナミクスにおける時間的ラグによって引き起こされる誤った負のピーク-遺伝子相関が低減されるか？
• RQ3 COEMは、離散的細胞タイプおよび連続的発生的経路の両方において、より生物学的に整合性があり明確に分離されたメタセルを同定できるか？
• RQ4 大規模な単一細胞データセットにおいて、COEMの計算効率はSEACellsのような最先端手法と比較してどうなるか？

主な発見

• COEMはsci-CARデータセットでメタセル純度0.91を達成し、SEACells-ATAC（0.67）およびSEACells-RNA（0.74）を著しく上回り、細胞型解像度の向上を示した。
• CD34+末梢骨髄データセットでは、COEMが負のピーク-遺伝子関連性を1.3%まで低減したのに対し、SEACells-ATACでは25.1%であった。これは既知の生物学的比に近い。
• GATA2遺伝子に関しては、COEMがピーク-遺伝子相関0.73を達成した。これはSEACells-ATAC（0.62）を上回り、単一細胞レベルの相関0.1を著しく上回った。
• スペクトルクラスタリングにより、COEMは4つのデータセットにおいて、同じ潜在空間上でアーキタイプ解析と比較して実行時間を1桁短縮した。
• COEMは、連続的発生的経路を有するデータセットを含め、複数のデータセットで優れた分離性とコンパクト性を示すメタセルを同定した。
• 強固で生物学的に妥当なピーク-遺伝子相関が得られたことから、COEMはより正確な遺伝子レギュラトリィネットワーク推論を可能にした。