[論文レビュー] Combined tests based on restricted mean time lost for competing risks data

Jingjing Lyu, Yawen Hou+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 35被引用数 2

ひとこと要約

本稿では、交差リスクデータに対して制限付き平均死亡時間（RMTL）と累積発症率ハザード（SDH）比を組み合わせた統計的検定を提案し、比例サブディストリビューションハザード仮定の下で臨床的に解釈可能な代替手法を提供する。3つの組み合わせ検定（TComb、PComb、SComb）は、さまざまなシナリオにおいて高いパワーと安定した第一種誤り率を示し、比例ハザードでない状況下でもRMTLdが治療効果の意味のある要約を提供する。

ABSTRACT

Competing risks data are common in medical studies, and the sub-distribution hazard (SDH) ratio is considered an appropriate measure. However, because the limitations of hazard itself are not easy to interpret clinically and because the SDH ratio is valid only under the proportional SDH assumption, this article introduced an alternative index under competing risks, named restricted mean time lost (RMTL). Several test procedures were also constructed based on RMTL. First, we introduced the definition and estimation of RMTL based on Aalen-Johansen cumulative incidence functions. Then, we considered several combined tests based on the SDH and the RMTL difference (RMTLd). The statistical properties of the methods are evaluated using simulations and are applied to two examples. The type I errors of combined tests are close to the nominal level. All combined tests show acceptable power in all situations. In conclusion, RMTL can meaningfully summarize treatment effects for clinical decision making, and three combined tests have robust power under various conditions, which can be considered for statistical inference in real data analysis.

研究の動機と目的

• 比例サブディストリビューションハザード仮定が成り立たない状況下で、サブディストリビューションハザード比（SHR）の臨床的解釈可能性の制限を是正すること。
• 交差リスク設定における治療効果の臨床的に意味のある要約指標として、制限付き平均死亡時間（RMTL）を導入すること。
• RMTL差（RMTLd）とSDHに基づく検定を統合した、より高いロバストネスを実現する組み合わせ検定手順を開発すること。
• シミュレーションと実データ応用を通じて、これらの組み合わせ検定の統計的性質を評価すること。
• 比例サブディストリビューションハザード仮定が満たされない状況におけるSHRの実用的代替手法を提供すること。

提案手法

• RMTLを、制限時間τまでのイベントの注目対象の累積発症率関数（CIF）の下の面積として定義し、Aalen-Johansen非パラメトリック推定量を用いて推定する。
• 非パラメトリックに推定されたCIFの積分を用いてRMTLを推定し、分散はデルタ法により導出する。
• 3つの組み合わせ検定統計量を提案：TComb（t検定の組み合わせ）、PComb（p値の組み合わせ）、SComb（Simesに基づく組み合わせ）のSDH検定とRMTLd検定。
• 安定性と比較可能性を確保するため、各群の最後に観察されたイベント時刻の最小値をτとして用いる。
• シミュレーテッドデータおよび2つの実世界の例（H7N9インfluenzaおよびリンパ球性白血病）に組み合わせ検定を適用する。
• Grayの検定、RMSTi、RMSTcといった既存手法と性能を比較し、比例ハザードでない状況下でのロバストネスに重点を置く。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 RMTLは、交差リスク解析におけるSHRの臨床的に解釈可能な代替手段として機能できるか？
• RQ2 SDHとRMTLdの組み合わせ検定は、比例サブディストリビューションハザードでない状況下でも、統計的パワーを向上させるとともに第一種誤り率を維持できるか？
• RQ3 異なるハザードパターン下で、組み合わせ検定の性能は個々の検定（例：Gray、RMTLd）と比べてどのように異なるか？
• RQ4 合成終点に対して、RMTLはRMSTi や RMSTc よりも適切な状況はどのようなものか？
• RQ5 制限時間点τの選択が、RMTLに基づく推論のロバストネスと解釈性にどのように影響するか？

主な発見

• すべての組み合わせ検定（TComb、PComb、SComb）は、すべてのシミュレーションシナリオにおいて、名目水準0.05に近い第一種誤り率を維持した。
• TCombおよびPCombは、ハザードが早期に乖離するシナリオ（状況D）で最適なパワーを達成した。
• Grayの検定は、比例サブディストリビューションハザードのシナリオ（状況B）では期待通りに高いパワーを維持した。
• H7N9の例では、放射線療法を受けていない群ではリンパ球性白血病による死亡が1.72年遅れ（95％信頼区間：0.35, 3.09）であった。
• リンパ球性白血病の例では、放射線療法を受けていない群で、注目イベント（LLによる死亡）が1.72年遅れ、95％信頼区間は（0.35, 3.09）であった。
• 提案されたTComb検定は、多様なデータ構造においてロバストな性能を示し、実世界のデータ解析に適している。